سلولهای کشنده طبیعی (NK) چیست؟

سلولهای کشنده طبیعی (NK) چیست؟

سلولهای کشنده طبیعی (NK) لنفوسیتهای دانه ای بزرگ هستند. آنها دارای سمیت سلولی طبیعی در برابر سلول های تومور و سلول های آلوده به ویروس هستند و سیتوکین تولید می کنند.

سلولهای NK بخشی از مصونیت ذاتی هستند و بنابراین ذاتاً قادر به تمایز سلولهای هدف از سلولهای سالم هستند كه حامل آنتی ژن های خود هستند. این تمایز از طریق استفاده از چندین گیرنده سطح سلولی رخ می دهد که برخی فعال می شوند و برخی دیگر فعالیت آن را مهار می کنند.

اقدامات سلولی NK

گیرنده های سلول NK فعال کننده منجر به شناسایی لیگاندهای سطح سلول می شود که روی سلولهایی که به نوعی مورد حمله قرار می گیرند ظاهر می شود. این ممکن است شامل خودلیگان های ناشی از استرس ، لیگاندهای غیرخود ناشی از عفونت و لیگاندهای گیرنده Toll-like (TLR) باشد.

به عنوان مثال ، هنگامی که سلولهای NK با لیگاندهای TLR تماس پیدا می کنند ، نتیجه افزایش سمیت سلولی و کاهش تولید اینترفرون گاما است. گیرنده دیگر گیرنده Fc CD16 است که باعث شناسایی سلولهای هدف می شود که با آنتی بادی پوشانده شده اند و باعث سمیت سلولی سلول وابسته به آنتی بادی می شوند.

از طرف دیگر ، گیرنده های مهاری ، فقدان خود مولکول هایی را که به طور سازنده بر روی سلول های هدف بیان می شوند ، تشخیص می دهند. گیرنده های خاص سلول های NK آنتی ژن های MHC I موجود در سلول های دیگر بدن را تشخیص می دهند. نبود این گیرنده ها به عنوان “خود گمشده” تعبیر می شود. این وضعیت ممکن است در سلولهای تحت استرس رخ دهد. این سلول ها برای سمیت سلولی توسط سلول های NK هدف قرار می گیرند. به این ترتیب ، سلولهای NK در حالی که برای سلولهای تحت فشار سمی هستند ، تحمل خود را نشان می دهند. سلولهای NK در سراسر بافتهای لنفاوی و غیر لنفاوی یافت می شوند.

سلولهای NK بر اساس اینکه بیانگر CD56 و CD16 هستند انواع مختلفی دارند. هر دو گیرنده در برابر ایمنی در برابر عفونت ویروسی نقش دارند. سلولهای NK با بیان CD56 قوی اما عدم وجود گیرنده های CD16 فقط یک زیر مجموعه کوچک در افراد سالم تشکیل می دهند. آنها سمیت سلولی محدود اما تولید سیتوکین بالا دارند. بيشتر سلولهاي NK در گردش ، بيان CD56 پاييني دارند ، به تدريج تكثير مي شوند ، قابليت سايتوتوكسي قوي دارند و قادرند گيرنده هاي شبه ايمنوگلوبولين كشنده (KIRs) و ساير ماركرهاي سلولي را از هم جدا كنند. آنها همچنین دارای طیف وسیعی از گیرنده های دیگر مانند گیرنده های سمیت سلولی طبیعی ، گیرنده های فعال سازی لنفوسیت (SLAM) و گیرنده های لکتین نوع C هستند.

فرضیه خود گمشده برای سلولهای کشنده طبیعی(Natural Killer Cells)

سلولهای کشنده طبیعی بخشی جدایی ناپذیر از سیستم ایمنی بدن انسان هستند ، که خط مقدم دفاع در برابر سلولهای تومور ساز و عوامل بیماری زا را نشان می دهد. این سلولها از چندین روش مختلف برای تمایز بین سلولهای غیر طبیعی و سلولهای خود میزبان استفاده می کنند و توسط سیگنالهای بیوشیمیایی حاصل از فعال شدن گیرنده های سطح سلول خودشان هماهنگ می شوند.

Immune system: dual receptor system to activate or not natural killer cells (NK)

سلول های کشنده طبیعی ، به طور خاص ، بخشی از سیستم ایمنی ذاتی هستند ، که به عنوان لنفوسیت های موثر عمل می کنند. آنها با آزاد سازی سیتوکین ها ، و از طریق جلوگیری از گسترش مستقیم سلول های تومورزا یا پاتوژن به سایر بافت ها ، از بسیاری از عفونت های میکروبی و همچنین انواع مختلف تومور جلوگیری می کنند ، بنابراین از آسیب بیشتر جلوگیری می کنند. برای اینکه بتوانند این کار را به طور کارآمد انجام دهند ، سلول های کشنده طبیعی باید بتوانند سلول های ناسازگار (به عنوان مثال سلول های تومور یا عوامل بیماری زا) و سلول های خود ارگانیسم را از هم تشخیص دهند.

فرضیه “خود گمشده” چیست؟

در سال 1981 ، دکتر Klas Kärre ایده “خود گمشده” را در یک پایان نامه دکترا ارائه داد. این مقاله می گوید که “یک مکانیسم اصلی شناسایی سلولهای قاتل طبیعی با شناسایی اطلاعاتی که در هدف از دست رفته و در میزبان وجود دارد ، کار می کند”. در ابتدا تصور می شد که سلولهای کشنده طبیعی اطلاعات موجود در سلول هدف را تشخیص می دهند ، همانطور که در بسیاری از فرایندهای تشخیص بیوشیمیایی دیگر در سیستم ایمنی وجود دارد.

مشاهده شد که سلولهای خود ارگانیسم همه دارای یک مولکول اصلی سازگار با سازگاری بافتی اصلی در سطح سلول خود هستند (به عنوان مثال: سلولهای بافت ارگان ، ارگانیسم های همزیستی / میکروبیوم و غیره). بنابراین این مولکول ها به عنوان یک فانوس عملکرد بازدارنده ای برای سلول های کشنده طبیعی دارند ، و باعث می شود مشخص شود که این سلول بخشی از ارگانیسم است و بنابراین نباید هدف یک سلول قاتل طبیعی باشد. بعضی از سلولهای تومور ساز (که به طور گسترده غیر طبیعی هستند) و عوامل بیماری زا این مولکولهای سطح سلول را ندارند و بنابراین خود را در معرض شناسایی و تخریب توسط سلولهای کشنده طبیعی موجودات قرار می دهند.

این فرایند به این دلیل است که سلولهای کشنده طبیعی بخشی از سیستم ایمنی ذاتی هستند – به این معنی که برای شناسایی و تخریب نیازی به تماس قبلی با سلول پاتوژن / تومور خاصی ندارند. این برخلاف سیستم ایمنی سازگار است ، که نیاز به تماس سلول های B با پاتوژن مورد نظر و تبدیل شدن به سلول های حافظه B را دارد و آماده شناسایی این سلول های خاص در آینده است.

بنابراین سلولهای کشنده طبیعی برای هدف قراردادن سلولهایی مشاهده شده است که مولکولهای اصلی پیچیده سازگاری بافتی خاص (MHC) را از دست می دهند – و نه برعکس ، همانطور که در ابتدا تصور می شد. بعداً این مدل صحیح به اثبات رسید ، زیرا مشاهده شد که برخی از مولکولهای MHC توسط گیرندههای سطح سلول تحریک شده بر روی سلولهای کشنده طبیعی شناخته می شوند. اقدامات بیوشیمیایی بین این گیرنده ها از حمله موفقیت آمیز سلولهای قاتل طبیعی به سلول مورد نظر جلوگیری می کند.

مطالعه “خود گمشده”

مطالعه ای که بر روی موشهای همزاد MHC در سال 2005 انجام شده است ، همبستگی بین بیان گیرنده مهاری برای خود-MHC-I و توانایی سلولهای قاتل طبیعی خود موشها برای فعال شدن برای تولید سیتوکین ها و در نهایت از بین بردن سلول هدف را نشان می دهد. . موشهایی که سلولهای فاقد بیان هر گیرنده MHC داشتند دارای سیستم ایمنی بیش از حد پاسخگو بودند. گیرنده های شخصی ناشناخته احتمالاً باعث این واکنش پذیری بیش از حد شده اند ، اما با این وجود ، داده های به دست آمده مطابق با فرضیه “خود گمشده” است.

مدل “خود گمشده” هنوز به طور قطعی اثبات نشده است ، زیرا فاکتورهای زیادی وجود دارد که می تواند بر یافته های تجربی فعلی این فرضیه تأثیر بگذارد. با این حال ، به نظر می رسد داده ها تاکنون به سمت فرضیه “خود گمشده” باشد که اصلی ترین راه سلولهای قاتل طبیعی است که سلولهای ناسازگار را در بدن تشخیص و حمله می کند.

مقاومت ذاتی در برابر HIV از طریق سلولهای کشنده طبیعی

سلولهای NK و HIV

ویروس های HIV-1 نیاز به فرار از نظارت ایمنی در یک سری طولانی از ایست های بازرسی دارند تا بتوانند در یک میزبان بی کفایت تکثیر و زنده بمانند. به عنوان مثال ، HIV-1 قادر است فعالیت سیتوتوکسیک سلولهای NK را نسبت به سلولهای آلوده به HIV کاهش داده و اثر اولیه سلولهای NK را بر سایر سلولهای ایمنی موثر در سیستم ایمنی تطبیقی کاهش دهد. راه سوم برای فرار از بین بردن HIV-1 ، آلوده کردن یک زیر جمعیت از سلولهای NK است که به ویروس حساس هستند. این مکانیسم ها بدان معنی است که بدن خود را قادر به مبارزه موثر با ویروس نمی داند.

سلول های NK می توانند همانند ترشح کموکین CC ، تکثیر ویروس های اچ آی وی را در داخل لنفوسیت های CD4 + به طور موثر سرکوب کنند. این سرکوب مستقل از ترشح اینترفرون گاما است و به فعالیت سیتولیتیک نیاز ندارد. هرچقدر حضور ویروس ها در جریان خون بیشتر باشد ، سطح این سرکوب با واسطه سلول NK کاهش می یابد.

در طول شروع درمان اچ آی وی با درمان ضد ویروسی ، افزایش قابل توجهی در سلولهای NK بیان کننده CD56 و کاهش سلولهای NK که بیانگر CD16 و CD56 هستند وجود دارد. مولکولهای دیگری که تغییرات در ایمنی را منعکس می کنند ، مانند گالکتین 9 و TIM-3 ، نیز با شروع ART تغییر می کنند و با افزایش فعالیت سلولهای NK در ارتباط هستند. با این حال ، تعامل آنها در مرحله مزمن HIV ممکن است منجر به اختلال در عملکرد سلولهای NK شود. وقتی TIM-3 به درستی بر روی سلولهای NK بیان نشود ، سلولهای CD4 پس از درمان ART موفق به بهبودی نمی شوند. بنابراین ، به نظر می رسد سلول های NK برای بهبودی سیستم ایمنی حداقل در زیر مجموعه ای از بیماران آلوده به HIV ضروری هستند.

عفونت مزمن اچ آی وی همچنین منجر به افزایش تعداد سلولهای CD56-CD16 + می شود که دارای ADCC کم هستند. کاهش بار ویروسی با ترمیم فعالیت نرمال ADCC همراه است. با این حال ، این اثر با کاهش فعالیت واکسن آنتی بادی سلول های NK ایجاد می شود.

نتیجه گیری

دانستن اینکه سلولهای NK چگونه به درمان واکنش نشان می دهند برای برنامه ریزی درمانی موثر در انواع بیماران ضروری است. این امر مستلزم مطالعه بیان سلولهای NK گیرنده هایی مانند گیرنده های NKG2A است که در اثر تماس سلولهای CD4 + آلوده به ویروس اثراتی مانند دگرانولاسیون ، ترشح اینترفرون گاما و تولید CCL4 را در سطوح بالا ایجاد می کنند. با این حال ، برخی از زیرگروههای HIV باعث اختلال در عملکرد سلولهای NK می شوند.

برخی از کارها نشان می دهد که واکسن های خاصی قادر به ترمیم انتشار اینترفرون گامای NK واسطه برای لیز زدن سلولهای CD4 + آلوده از طریق فعال سازی NK و سایر مسیرهای واسطه سیگنال های سلول های استخدام شده NK هستند. جهت مناسب تعامل بین سلولهای ایمنی سازگار و پاسخهای سلولهای NK می تواند به استفاده از مسیرهای فعال سازی سلولهای NK کمک کند. ترمیم این پاسخ ایمنی قدرتمند ممکن است به ریشه کن کردن ویروس و درمان عفونت با استفاده از رژیم های سفارشی ART در آینده کمک کند ، به ویژه هنگامی که سیستم ایمنی بدن علائم اختلال عملکرد و آنرژی را نشان می دهد.

سلولهای کشنده طبیعی در دوران بارداری

سلولهای کشنده طبیعی (NK)سلولهای اصلی ایمنی مادر هستند که به عنوان یک سیستم دفاعی طبیعی عمل می کنند و در مبارزه با عفونت ها کمک می کنند. در دوران بارداری ، سلول های NK به خون رسانی به جنین کمک می کنند ، که برای رشد و نمو آن ضروری است. همچنین از جنین در برابر اجسام خارجی و عفونت ها محافظت می کند.

دو نوع سلول NK وجود دارد – سلولهای NK رحمی و سلولهای NK كه در جریان خون محیطی در گردش هستند. سلول های NK رحمی از جنین در برابر عفونت های جدی محافظت می کنند ، در حالی که سلول های NK محیطی در محافظت از بدن در برابر عفونت های ویروسی و سلول های سرطانی مهم هستند. سلولهای NK نقش اساسی در ایجاد و حفظ حاملگی دارند.

Natural Killer (NK) cell identifies cancer cell.

مقدمه

سلولهای NK در درجه اول با بیان دو نشانگر سطح – سلولهای CD16 و CD56NK شناخته می شوند. سلولهای NK رحمی به طور معمول در آندومتر (لایه اپیتلیال داخلی رحم) وجود دارند و در حضور سطح بالای پروژسترون رشد می کنند. بارداری با افزایش سطح پروژسترون مشخص شده است ، از این رو تعداد سلولهای NK در دوران بارداری افزایش می یابد.

سلولهای NK اساساً انواع فرعی گلبولهای سفید خون هستند که در شناخت اجسام خارجی و مبارزه با عفونتها در دوران بارداری حیاتی هستند. با این حال ، مقدار بیش از حد سلولهای NK اثر معکوس را نشان می دهد و می تواند منجر به شرایط زیر شود:

• سلول های NK شروع به شناخت جنین به عنوان جسمی خارجی می کنند و حتی می توانند در بارداری منجر به عوارضی مانند سقط جنین شوند.
• ناباروری در زنان.
• کاشت جنین در رحم را محدود کند.

چرا سلول های NK برای بارداری و لانه گزینی طبیعی مورد نیاز است؟

برای اینکه یک جنین با موفقیت در اپیتلیوم مجرای آندومتر کاشته شود ، حمله سلولهای تروفوبلاست ضروری است. وجود سلولهای NK رحمی در مجاورت سلولهای تروفوبلاست خارج از بدن (EVT) نقش مهمی را در روند حمله تروفوبلاست نشان داده است.

سمیت سلولی ، تولید سایتوکاین ها و فاکتورهای رشد آنژیوژنیک

سلولهای NK رحمی دارای اثرات سیتوتوکسیک ، به ویژه در برابر سلولهای K562 هستند. سلولهای NK رحمی همچنین منجر به تولید سیتوکینها و فاکتورهای مختلف رشد مانند IL-1 ، IL-2 ، IL-4 ، IL-6 ، IL-8 ، IL-10 ، فاکتور نکروز تومور آلفا ، عامل تحریک کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ می شوند ، TGF-1 ، فاکتور مهاری سرطان خون و گامای اینترفرون. تولید سیتوکین های نوع 2 در بارداری موفقیت آمیز حیاتی است ، در حالی که فاکتورهای رشد تولید شده توسط سلول های NK نقش مهمی در فعالیت رگ زایی (سلول های جدید خون) دارند. سلولهای NK رحمی منجر به تولید فاکتورهای رشد آنژیوژنیک مانند آنژیوژنین ، آنژیوپویتین (Ang) -1 ، Ang-2 ، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) -A ، VEGF-C ، فاکتور رشد جفت ، فاکتور رشد کراتینوسیت ، رشد فیبروبلاست می شود. فاکتور و فاکتور رشد -BB (PDGF-BB) مشتق از پلاکت در مراحل اولیه بارداری.

تشکیل عروق مارپیچ

سرخرگهای مارپیچی مهمترین رگهای خونی در دسیدوآ باردار (پوشش رحم در بارداری) و آندومتر غیر باردار هستند. سلولهای NK رحمی در نزدیکی عروق مارپیچ در طی مرحله اولیه بارداری کاملاً جمع می شوند ، که به واسطه تغییرات عروقی در زمان بارداری کمک می کند.

سلولهای NK و سقط جنین

تولید بیش از حد سلولهای NK یکی از دلایل اصلی شکست بارداری است. فعالیت سلولهای NK توسط سطح استرس بالا یا یک بیماری خود ایمنی پیش می رود. در برخی شرایط ، مانند التهاب در حفره لگن ، آندومتریوز ، سندرم تخمدان پلی کیستیک یا التهاب در لوله های رحمی ، سیستم ایمنی بدن سیگنال هایی را به سلول های NK در گردش خون ارسال می کند که به اشتباه حمله به جنین را شروع می کند. وقتی سلولهای NK محیطی به محل التهاب وارد می شوند ، سلولهای NK رحمی در محافظت از جنین در برابر عمل سلولهای NK محیطی ناتوان می شوند. این منجر به آسیب رسیدن به جنین می شود.

تشخیص افزایش سطح فعالیت NK از طریق بیوپسی انجام می شود که بین روز 24 و روز 28 چرخه قاعدگی در زنانی که دارای التهاب در حفره لگن یا شرایط ناباروری بالقوه مانند آندومتریوز هستند ، انجام می شود.

تولید سلولهای NK به دلیل سیستم ایمنی بیش از حد فعال یا هرگونه التهاب افزایش می یابد. از این رو ، اختلالات ایمنی مانند عملکرد تیروئید نیز باید ارزیابی شود. برای ارزیابی عملکرد غده تیروئید ، ارزیابی کامل از سطح TSH ، T3 و T4 لازم است.

استروئیدها گزینه درمانی برای کنترل سطح بالای سلولهای NK رحم قبل و بعد از بارداری هستند.