ایمونوگلوبولین A یا IgA: ساختار، ویژگی، زیر کلاس‌ها، وظایف

فهرست مطالب نمایش

ساختار ایمونوگلوبولین A یا IgA

ایمونوگلوبولین A حدود 5 تا 15 درصد از ایمونوگلوبولین‌های سرم را تشکیل می‌دهد و نیمه عمر آن 6 روز است.
دارای وزن مولکولی 160 کیلو دالتون بوده و ساختار مونومری (Monomer) چهار زنجیرهای (دو L و دو H) در پروتئین‌های زنجیره‌ای دارد.
با این حال می‌تواند به صورت مونومر، دیمر (Dimer)، تریمر (Trimer) و پلیمر واقع شود.
IgA شامل یک زنجیره سنگین و 1 یا 2 زنجیره سبک می‌باشد.
زنجیره ایمونوگلوبولین آلفا با وزن مولکولی 58 کیلو دالتون از اسید آمینه‌ای به طول 470 در انتهای زنجیره پلیپپتیدی سنگین (Heavy polypeptide chain) تشکیل شده که ویژگی کلاسی را به مولکولهای ایمونوگلوبولین A می‌دهد.
زنجیره سنگین به سه دومِین (Domain) ثابت به نام‌های CH1، CH2 و CH3 و یک دومِین متغیر به نام VH تقسیم می‌شود.
ناحیه لولا (Hinge)، ناحیه مربوط به زنجیره‌های H بین دومِین‌های CH1 و CH2 است و توسط پیوند‌های دی‌سولفیدی در کنار هم نگه داشته می‌شود.
هر زنجیره L از یک دومِین متغیر VL، و یک دومِین ثابت CL تشکیل شده است.
واحد ساختاری مونومری IgA شامل دو زنجیره سنگین یکسان و دو زنجیره سبک یکسان است که درون دو ناحیه Fab و یک ناحیه Fc قرار گرفته‌اند و توسط یک ناحیه لولای انعطاف‌پذیر از هم جدا شده‌اند.
نواحی متغیر جفت‌شده در نوک بازوهای Fab مسئول تشخیص آنتی‌ژن هستند، در حالی که ناحیه Fc واسطه تعامل با گیرنده‌های مختلف و مولکول‌های Effector می‌باشد.
زنجیره‌های سنگین و سبک (چهار زنجیره در هر زنجیره سنگین (از N-terminus‌های N، VH، Ca1، Ca2، و Ca3) و دو تا در هر زنجیره سبک (VL و CL))، هر کدام با یک ساختار سوم خاص از ورقههای β ناهمسو که ایمونوگلوبولین fold نامیده می‌شوند، به شکل دومِین‌های کروی (Globular) پیچ می‌خورند.
بیشتر IgA‌ها در ترشحات، پلیمری بوده و عمدتاً به شکل دیمر هستند.
دومِین‌های CH3 ایمونوگلوبولین A دارای قسمت‌های انتهایی کوتاهی هستند که زنجیره J از طریق پیوند‌های دی‌سولفیدی به آن‌ها متصل می‌شود، در حالی که جزء ترشحی (secretory component (SC)) با پیوند‌های دی‌سولفیدی به یکی از دومِین‌های CH2 دیمر متصل می‌شود.
علاوه بر زنجیره‌های L، H و زنجیره سنگین IgA آلفا، IgA همچنین شامل دو زنجیره پلی‌پپتیدی دیگر از جمله یک زنجیره اتصال 15کیلو دالتونی (زنجیره J) و یک زنجیره ترشحی 70 کیلو دالتونی است که در سلول‌های اپیتلیال (Epithelial) تولید می‌شوند و در انتقال بین سلولی IgA ترشحی نقش دارند.
هنگامی که IgA در ترشحات یافت می‌شود دارای پروتئینی مرتبط با خود به نام قطعه ترشحی یا قطعه T است.
S-IgA یک جزء ترشحی و اضافی IgA است که یک پلی‌پپتید 75 تا80 کیلو دالتون است و شامل قطعه پروتئولیتیک (Proteolytic) خارج سلولی مربوط به گیرنده مسئول انتقال IgA دیمری به داخل ترشحات، یعنی گیرنده ایمونوگلوبولین پلیمری (Polymeric Immunoglobulin Receptor (pIgR)) می‌باشد.
S-IgA گاهی اوقات به عنوان ایمونوگلوبولین 11S نامیده می‌شود.
دو واحد چهار زنجیره‌ای توسط زنجیره J از طریق پل‌های دی‌سولفید به هم متصل می‌شوند.
زنجیره‌های SC و J هر دو به ناحیه Fc ایمونوگلوبولین A از طریق پیوند‌های دی‌سولفیدی متصل هستند، اگرچه این دو زنجیره به یکدیگر متصل نیستند.
جزء ترشحی انتقال IgA را در سلول‌های اپیتلیال (Transcytosis) تسهیل می‌کند و از IgA ترشحی آزاد شده در مجرای روده در برابر هضم پروتئولیتیک توسط آنزیم‌های موجود در ترشحات، محافظت می‌کند.

ویژگی

ایمونوگلوبولین A فراوان‌ترین ایمونوگلوبولین موجود در انسان است.
IgA در غلظت‌های حدود 2 تا 4 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر، به عنوان دومین آنتی‌بادی شایع در سرم پس از ایمونوگلوبولین G در نظر گرفته می‌شود که معمولاً غلظت آن در حدود 12 میلی‌گرم در میلی‌لیتر می‌باشد.
IgA حدود 10 تا 15 درصد از کل ایمونوگلوبولین سرم را تشکیل می‌دهد و کلاس ایمونوگلوبولین غالب که در ترشحات خارجی یافت می‌شود، بوده و نقش کلیدی در محافظت سیستم ایمنی دارد.
IgA در مقاومت در برابر عفونت، اولین خط دفاعی است. از طریق مهار چسبندگی باکتری‌ها و ویروس‌ها به سلول‌های اپیتلیال و با خنثی‌سازی سموم ویروس‌ها و باکتری‌ها، هم به صورت خارج و هم درون سلولی عمل می‌کند.
IgA همچنین به از بین بردن پاتوژن‌ها یا آنتی‌ژن‌ها از طریق یک مسیر دفعی واسطهای IgA کمک می‌کند که در آن اتصال به IgA با انتقال گیرنده واسطه پلی ایمونوگلوبولین مربوط به کمپلکس‌های ایمنی دنبال می‌شود.
IgA به دو صورت مونومری و پلیمری وجود دارد.
IgA سرم عمدتاً مونومر IgA1 بوده که در مغز استخوان تولید می‌شود، در حالی که در ترشحات خارجی، بیشتر IgA تولید شده به صورت موضعی، پلیمری بوده و افزایش نسبی در نسبت IgA2 که عمدتاً شامل اشکال دیمری بوده و توسط یک زنجیره پپتیدی به هم متصل شده‌اند، را نشان می‌دهد.
IgA ترشحی به شکل دیمر وجود دارد و به دلیل فراوانی آن در ترشحات مخاطی (مانند بزاق و اشک)، مکانیسم دفاعی اولیه در برابر برخی عفونت‌های موضعی را فراهم می‌کند.
IgA به طور انتخابی در ترشحات سرمی مانند بزاق، اشک، مایعات بینی، عرق، آغوز، شیر و ترشحات ریه، دستگاه تناسلی و دستگاه گوارش ظاهر می‌شود و از سطوح بیرونی درمعرض خطر بدن در برابر حمله میکروارگانیسم‌ها محافظت می‌کند.
یک کارکرد مهم IgA انتقال روزانه تقریباً 40 میلی‌گرم IgA ترشحی به ازای هر کیلوگرم وزن بدن از طریق مخاط مجرای روده انسان به سطوح مخاطی (در مقایسه با کل تولید روزانه IgG که 30 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم است) می‌باشد.
کمبود IgA در افراد باعث افزایش بروز عفونت‌های تنفسی مرتبط با کمبود IgA ترشحی در سیستم تنفسی می‌شود.

زیر‌کلاس‌ها

در انسان، دو زیر‌کلاس از IgA به نام‌های IgA1 و IgA2 وجود دارد که هر کدام محصول یک ژن جداگانه و بازتاب دو ایزوتیپ زنجیره‌ای مجزا می‌باشند.
آن‌ها در جرم مولکولی زنجیره‌های سنگین مربوط به خود و غلظتشان در سرم متفاوت هستند.
تفاوت عمده بین زیر‌کلاسها در ناحیه لولا نهفته که در IgA1 بسیار گسترش یافته است.
تفاوت‌های توالی متعددی در نواحی ثابت زنجیره سنگین آن‌ها یافت می‌شود.
توالی ناحیه ثابت زنجیره سنگین آن‌ها در تعدادی از نقاط در طول زنجیره متفاوت است.

IgA1

IgA1 تقریباً 85 درصد از کل غلظت IgA در سرم را تشکیل می‌دهد.
مولکول‌های IgA1 با طول نواحی لولای خود و قطعات انعطاف‌پذیر پلی‌پپتید در هسته آنتی‌بادی (که نواحی مسئول قابلیت Effector و اتصال آنتی‌ژن را از هم جدا می‌کنند)، مشخص می‌شوند.
این ناحیه لولای کشیده، حساسیت IgA1 را به آنزیمهای پروتئاز (Protease) باکتریایی علی رغم محافظت نسبی توسط گلیکان‌ها (Glycan) افزایش می‌دهد. این افزایش محافظت در برابر هضم پروتئاز ممکن است توضیح دهد که چرا IgA2 در بسیاری از ترشحات مخاطی مانند ترشحات دستگاه تناسلی، در حالی که بیش از 90 درصد سرم IgA به شکل IgA1 است، غالب میباشد.
اگرچه IgA1 مقاومت گسترده‌ای در برابر چندین آنزیم پروتئاز نشان می‌دهد، اما برخی از این آنزیم‌ها وجود دارند که می‌توانند بر روی ناحیه لولا تأثیر بگذارند یا به آن متصل شوند.
IgA1 پاسخ ایمنی خوبی به آنتیژن‌های پروتئینی و تا حدی به لیپوپلیساکاریدها (Lipopolysaccharide) و پلیساکاریدها (Polysaccharide) نشان می‌دهد.

IgA2

IgA2 حدود 15 درصد از کل IgA در سرم را تشکیل می‌دهد و نقش مهمی در مبارزه مخاط چشم، راه‌های هوایی و دستگاه گوارش با آنتی‌ژن‌های پلی‌ساکارید و لیپوپلی‌ساکارید ایفا می‌کند.
IgA2 همچنین در زمینه مبارزه با عفونت‌های باکتریایی مقاومت خوبی در برابر فرایند پروتئولیز (Proteolysis) و بسیاری از آنزیم‌های پروتئاز باکتریایی نشان می‌دهد.
علاوه بر این، IgA2 دارای دو نوع آلوتیپ (Allotypic) به نام‌های IgA2m(1) و IgA2m(2) است که به صورت سرولوژیکی و در سطح مولکولی تعریف و به طور گسترده در مخزن ژن انسانی توزیع شده‌اند.
قابل توجه‌ترین تفاوت این دو آلوتیپ به این واقعیت مربوط می‌شود که IgA2m(2) دارای پل‌های دی‌سولفیدی است که زنجیره‌های سبک و سنگین معمولی اکثر ایمونوگلوبولین‌ها را به هم متصل می‌کنند، در حالی که این پل‌ها معمولاً در IgA2m(1) وجود ندارند.

سنتز و توزیع IgA

IgA به صورت موضعی توسط سلول‌های پلاسما سنتز شده و به همراه یک پلیپپتید غنی از سیستئین (Cysteine) به نام زنجیره J، به صورت درون سلولی دیمر می‌شود.
IgA دیمری با یک اتصال قوی به گیرنده Ig پلیمری موجود در غشای سلول‌های اپیتلیال مخاطی، می‌چسبد.
سپس این کمپلکس به طور فعال درون‌بری یا اندوسیتوز (Endocytose) را انجام داده و مواد خارجی را در سراسر سیتوپلاسم منتقل می‌کند و پس از جدا شدن از زنجیره پپتیدی pIgR، در مایعات خارجی بدن ترشح می‌شود.
قطعهای از گیرنده که به IgA متصل است را جزء ترشحی و کل مولکول را IgA ترشحی مینامند.
جزء ترشحی در سلول‌های اپیتلیال و غده‌ای سنتز می‌شود که در آن ابتدا به عنوان یک گیرنده غشایی بازولترال (Basolateral) برای ایمونوگلوبولین‌های پلیمری حاوی زنجیره J، عمل می‌کند. بنابراین این جزء با عنوان «گیرنده ایمونوگلوبولین پلیمری» نامیده می‌شود.
هنگام انتقال ترانساپیتلیال (Transepithelial) در اندوسیت وزیکول‌ها (Endocytic vesicles)، IgA پلیمری معمولاً از طریق تشکیل پیوند‌های دی‌سولفیدی، به جزء ترشحی (که قبل از آزادسازی اگزوسیتوز (Exocytotic) مربوط به IgA ترشحی کامل، در سطح آپیکال (Apical) به‌طور پروتئولیتیکی از بخش تراغشائی آن جدا می‌شود) به صورت کووالانسی پیوند می‌یابد.
تولید روزانه IgA ترشحی بیشتر از تولید هر کلاس دیگر ایمونوگلوبولین است.
هر روز انسان بین 5 تا 15 گرم IgA ترشحی به تراوشات مخاطی، ترشح می‌کند.
سلول‌های پلاسما که IgA تولید میکند ترجیحاً به بافت زیر اپیتلیالی مهاجرت می‌کنند، جایی که IgA ترشح شده محکم به گیرنده مولکول‌های ایمونوگلوبولین پلیمری متصل می‌شود.
IgA محصول سنتز موضعی در سطوح مخاطی است که به عنوان منبع اصلی مواد آنتی‌ژنی برای بدن عمل می‌کند.
سیستم ایمنی مخاطی مانند بافت لنفاوی مرتبط با روده (Gut-Associated Lymphoid Tissue (GALT)) بسیار تخصصی است و تا حد زیادی مستقل از سیستم ایمنی بدن عمل می‌کند.
سرم IgA عمدتاً (حدود 90 درصد) IgA1 مونومری بوده که در مغز استخوان تولید می‌شود، در حالی که در ترشحات خارجی بیشتر IgA به صورت موضعی تولید شده، پلیمری با افزایش نسبی در نسبت انواع IgA2 است.
لنفوسیت‌هایی که IgA مونومر یا پلیمری از زیر‌کلاس IgA1 یا IgA2 تولید می‌کنند، به طور مشخص در بافتهای لنفوئیدی و غیرلنفوئیدی مختلف توزیع می‌شوند.
برهمکنش افتراقی مولکول‌های IgA مونومری و پلیمری با سلول‌های مختلف، منجر به توزیع انتخابی آن‌ها در مایعات بدن و احتمالاً منجر به تفاوت در کارکرد‌های Effector مربوط به آن‌ها می‌شود.
بنابراین IgA ترشحی و سرمی، مولکول‌هایی با خواص بیوشیمیایی (Biochemical) و ایمونوشیمیایی (Immunochemical) متفاوت هستند که توسط سلول‌هایی با توزیع ارگان‌های مختلف تولید می‌شوند.
تولید IgA توسط سلولهای T تنظیم می‌شود. فاکتور رشد تغییر دهنده β (Transforming Growth Factor β (TGFβ)) مشتق از سلول T، به عنوان سیتوکین (Cytokine) اولیه شناسایی شده است که سلولهای B را از سلول‌های حامل IgM به سلول‌های حامل IgA تغییر می‌دهند.

وظایف IgA

IgA ترشحی یک عمل مؤثر و مهم در سطوح غشای مخاطی، که محل‌های اصلی ورود هستند، انجام می‌دهد. این ماده در درجه اول از غشاهای مخاطی محافظت می‌کند زیرا IgA می‌تواند از لایه اپیتلیال عبور کرده و وارد ترشحات بدن شود و ایمنی موضعی ایجاد کند.
IgA ترشحی به دلیل فراوانی در ترشحات مخاطی (مانند بزاق و اشک) ، مکانیسم دفاعی اولیه در برابر برخی عفونت‌های موضعی را فراهم می‌کند.
محققان نشان داده‌اند که IgA ترشحی یک خط دفاعی مهم در برابر باکتری‌هایی مانند سالمونلا (Salmonella)، ویبریو کلرا (Vibrio cholerae)، و نایسریا گونوره (Neisseria gonorrhoeae) و ویروس‌هایی مانند فلج اطفال، آنفولانزا و ریو ویروس (Reovirus) می‌باشد.
IgA ترشحی همچنین می‌تواند اثرات التهابی سایر ایمونوگلوبولین‌ها را مهار کند.
از ورود مواد خارجی به سیستم گردش خون بدن جلوگیری می‌کند.
IgA در ترشح بدن، ویروس‌ها را خنثی کرده و از چسبیدن به سطح میزبان جلوگیری می‌کند.
غلظت بسیار بالای IgA ترشحی در آغوز و شیر انسان قویاً نشان می‌دهد که باید نقش مهمی در محافظت غیرفعال (و احتمالاً فعال) ایمنی نوزاد داشته باشد. شیر مادر حاوی S-IgA، بدن را در برابر طیف گسترده‌ای از آنتی‌ژن‌های میکروبی محافظت می‌نماید و این آنتی‌بادی‌ها می‌توانند سموم و ویروس‌ها را خنثی کنند.
IgA در برابر هضم مقاوم است و اگرچه یک فعالکننده ضعیف است، می‌تواند مسیر کمپلمان (Complement pathway) را وقتی که متراکم شده، فعال کند. IgA مسیر کمپلمان کلاسیک را فعال نمی‌کند و نقش آن در فعال‌سازی مسیر جایگزین بحث برانگیز است. با این حال، اخیراً آشکار شده است که IgA پلیمری (S-IgA)، مسیر لکتین (Lectin pathway) مربوط به فعال‌سازی کمپلمان را به وسیله اتصال لکتین متصل شونده به مانوز (Mannose-binding lectin)، فعال می‌کند.
اگرچه به نظر نمی‌رسد که فرآیند تثبیت کمپلمان توسط IgA یک مکانیسم اثرکننده (Effector) اصلی در سطح مخاطی باشد، گیرنده IgA بر روی نوتروفیل‌هایی (Neutrophil) که ممکن است برای واسطه ADCC به صورت موضعی فعال شوند، تعریف می‌شود.

همچنین بخوانید:

مترجم: فاطمه فریادرس

منبع

از این مطلب چقدر راضی بودید؟

روی ستاره کلیک کنید تا نظرتون ثبت بشه