تفسیر نتایج بر اساس گایدلاین ACMG

مقدمه ای بر تفسیر نتایج بر اساس گایدلاین ACMG

اخیراً فناوری توالی‌یابی نسل بعدی (NGS) مانند توالی‌یابی کل اگزوم (WES) و توالی‌یابی کل ژنوم (WGS) به طور فزاینده‌ای برای تشخیص بیماران مبتلا به بیماری‌های نادر مورد استفاده قرار گرفته است. به وسیله WES، حدود 80000 تا 100000 گونه ژنتیکی را می توان در هر فرد پیدا نمود. استانداردها و دستورالعمل های ACMG برای تفسیر و اولویت بندی واریانت ها استفاده می شود تا در نهایت یک یا دو واریانت بیماری زا شناسایی شود. گایدلاین های ACMG دستورالعمل های بین المللی پذیرفته شده برای تفسیر واریانت ها هستند.

این دستورالعمل ها توسط پزشکان و مدیران آزمایشگاه های بالینی که متخصص در ژنتیک بالینی هستند و بخشی از کالج آمریکایی ژنتیک پزشکی و ژنومیک (ACMG)، انجمن آسیب شناسی مولکولی (AMP) و کالج آسیب شناسان آمریکایی (CAP) ،ایجاد شده است. نسخه فعلی به استانداردی برای اصطلاحات و روش ها تبدیل شده است زیرا دامنه آزمایش های ژنتیکی بالینی با توسعه فناوری توالی یابی به تدریج متنوع شده است.

دستورالعمل های ACMG از مجموعه ای از سوالات استاندارد تشکیل شده است که در هر تنوع به دست آمده استفاده می شود ، همراه با اطلاعات فنوتیپی برای رتبه بندی واریانت های مختلف بر اساس عوامل متعددی مانند سابقه خانوادگی، عملکرد پروتئین، فراوانی جمعیت، بیماریهای شناخته شده و غیره. 28 معیار در گایدلاین ACMG وجود دارد.

در طی تفسیر واریانت، واریانت ها بسته به معیارهای اعمال شده به پنج لایه طبقه بندی می شوند: بیماری زا (P)، بیماری زا احتمالی (LP)، اهمیت نامشخص (VUS)، احتمالا خوش خیم (LB) و خوش خیم .(B) 28 معیار را می توان بر اساس وزن و نوع شواهد نشان داده شده توسط هر معیار طبقه بندی کرد.

طبقه بندی بر اساس وزن شواهد

28 معیار را می توان به دو دسته تقسیم کرد: 16 معیار بیماری زا و 12 معیار خوش خیم. بسته به وزن شواهد، معیارهای بیماری زا به بسیار قوی (PVS1)، قوی (PS1-4)، متوسط ​​(PM1-6) و حمایت کننده (PP1-5) تقسیم می شوند. معیارهای خوش خیم به مستقل (BA1)، قوی (BS1-4) و حمایت کننده (BP1-6) تقسیم می شوند. معیارهای درون یک دسته، وزن یکسانی دارند.

طبقه بندی بر اساس نوع شواهد

28 معیار را می توان به 8 نوع طبقه بندی کرد: داده های جمعیت، داده های محاسباتی، داده های عملکردی، داده های جداسازی، داده های جدید، داده های آللی، سایر پایگاه های داده و سایر داده ها، بسته به منبع شواهد. می توانید جزئیات هر معیار را در شکل زیر1 و گایدلاین های ACMG بررسی کنید. در پایان فرآیند تفسیر ، یک واریانت به عنوان بیماری زا یا خوش خیم برای یک فرد طبقه بندی می شود.

واریانت ها همچنین ممکن است به عنوان یک واریانت با اهمیت ناشناخته (VUS) طبقه بندی شوند ، به این معنی که در حال حاضر شواهد کافی برای طبقه بندی این نوع به عنوان بیماری زا یا خوش خیم وجود ندارد. با جمع آوری شواهد بیشتر و انجام آزمایشات بیشتر ، این طبقه بندی ها ممکن است تغییر کنند.

اگرچه بسیاری از آزمایشگاه‌های بالینی با پیروی از دستورالعمل‌های ACMG  و استفاده از اصطلاحات و روش‌های رایج بسیاری از نتایج ناسازگار تفسیر واریانت را حل کردند، هنوز نمی‌توان همه نتایج تفسیر را از همه آزمایشگاه‌ها استاندارد کرد. این به این دلیل است که نتایج هنوز بر اساس نحوه و میزان اعمال معیارها متفاوت است، که می تواند منجر به سردرگمی در هنگام تصمیم گیری تشخیص و درمان شود.

برای حل این مشکل و استانداردسازی کامل تفسیر انواع، جمع‌آوری و به اشتراک‌گذاری مستمر نتایج و شواهدی که توسط موسسات گزارش شده‌اند مهم است. گروه‌های Clingen در تلاش برای اصلاح و به‌روزرسانی طبقه‌بندی واریانت های خاص برای گروه‌های بیماری و ژن هستند تا به ارزیابی دقیق واریانت ها کمک کنند به طوری که Clinvar مرتباً طبقه‌بندی مجدد واریانت ها را گزارش می‌کند.

با تکمیل مداوم دستورالعمل‌های تفسیر انواع و به حداقل رساندن شکاف بین آزمایشگاه‌های بالینی با به اشتراک گذاشتن دانش و داده‌ها، می‌توانیم به‌روزترین و دقیق‌ترین نتایج تشخیصی را به بیماران مبتلا به بیماری‌های نادر در سراسر جهان ارائه کنیم.

کارآموزی آنالیز داده های NGS