اخبار علمی, مطالب
درد و کنترل بهتر آن
پیشرفت در درک سلولها و مولکولهایی که سیگنالهای درد را منتقل میکنند، اهداف جدیدی را برای داروهایی ارائه میدهد که میتوانند انواع مختلف درد را تسکین دهند، از جمله آنهایی که توسط درمانهای موجود کنترل نشده است.
David Julius ، یکی از نویسندگان این مقاله از سال 2006 ، مشترکاً برنده جایزه نوبل 2021 در فیزیولوژی یا پزشکی در زمینه اکتشافات مربوط به چگونگی حس دما و لمس بدن انسان است. ضربان، خارش، درد، چاقو، سوزش، کوبیدن، سوراخ کردن. درد در طیف وسیعی از اتفاقهای ناخوشایند ظاهر میشود. اما همه دردها یک ویژگی مشترک دارند: کسانی که آن را تحمل میکنند میخواهند که متوقف شود.
با این حال، بیشترین داروهای ضد درد امروزه اساساً داروهای مرسوم هستند که برای قرنها مورد استفاده قرار گرفته‌اند: مورفین و دیگر مواد که از خشخاش، تریاک و آسپرین که از پوست بید تهیه میشود. اگرچه این درمانها میتوانند تسکین دهنده باشند، اما هر کدام محدودیتهای خود را دارند. آسپرین و سایر داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) ، مانند ایبوپروفن، نمیتوانند شدیدترین انواع ناراحتی را تسکین دهند و حتی مواد مخدر، به طور کلی قوی‌ترین داروها، برای همه کار نمیکند. علاوه بر این، آنها میتوانند عوارض جانبی جدی داشته باشند و بیماران تمایل دارند که با آنها مدارا کنند، بنابراین برای تسکین آنها نیاز به افزایش دوزها پیدا میکنند.
در 20 سال گذشته، متخصصان عصب شناسی اطلاعات زیادی در مورد مدارهای سلولی و مولکولهای تخصصی که سیگنالهای درد را حمل میکنند، آموخته‌اند. امروزه از این دانش برای تدوین استراتژی‌های جدید برای مدیریت بهتر درد و ایجاد عوارض جانبی کمتر استفاده میشود. در واقع، رویکردهای بیشتری از آنچه ما برای گفتگو داریم در حال مطالعه است.
ذرات آتش
در قرن 17 فیلسوف فرانسوی به نام دکارت نظریه‌ای را برای توضیح چگونگی احساس درد توسط مردم بیان کرد. از نظر او، یک نیشگون گرفتن، ضربه محکم و ناگهانی یا ضربه زدن به یک طناب عصبی که سپس زنگ خطر درد را در مغز به صدا در آورد. برای مثال تصور کنید یک پا را میسوزانید. دکارت درد را بخ این شکل تصور کرد: ذرات آتش سریعی که در حال حرکت هستند و اختلالی ایجاد میکند که از امتداد رشته عصبی عبور میکند تا به مغز برسد.
نظریه او چندان دور از ذهن نبود! درد به طور کلی در حاشیه شروع میشود: در پوست، اندام داخلی یا هر محل دیگری خارج از سیستم عصبی مرکزی (CNS) یعنی خارج از مغز و نخاع. لگد زدن به انگشتان پا یا تکیه به اجاق داغ باعث فعال شدن سلولهای عصبی (سلولهای عصبی) میشود که به آنها nociceptors میگویند و به طور خاص به محرکهای مضر مانند درجه حرارت شدید یا فشار مکانیکی یا مواد شیمیایی تولید شده در پاسخ به آسیب یا التهاب واکنش نشان میدهند.
Nociceptors دارای دو بازو است: یک شاخه تشخیص دهنده حس که به بیرون منتقل میشود، جایی که تکه‌های کوچک بافت را عصب دهی میکند و یک شاخه دوم که به نخاع امتداد می‌یابد و بدنه سلول عصبی، که در ساختاری خارج از ستون فقرات قرار دارد، بین این دو قرار دارد. هنگامی که مولکولهای آشکارساز تخصصی در شاخه محیطی با عامل مضر در پوست یا اندام برخورد میکنند، باعث ایجاد ضربه‌ای میشوند که در خط شاخه مرکزی و در ناحیه‌ای از نخاع موسوم به شاخ پشتی حرکت میکند. در آنجا درد گیرنده مولکولهای سیگنالی به نام انتقال دهنده‌های عصبی را آزاد میکند که نورونها را در شاخ پشتی فعال میکند و آنها را وادار میکند تا پیام هشدار را به مغز منتقل کنند. اگرچه به گیرنده درد اغلب نورونهای احساس درد گفته میشود، اما آنها فقط نشان دهنده وجود محرکهای بالقوه مضر هستند. این مغز است که این سیگنال‌ها را دردناک تفسیر میکند و ما را وادار به واکنش نشان دادن میکند.
همه دردها نگران کننده نیستند. به عنوان مثال، نوع حاد همراه با آسیب جزئی بافت مانند پیچ خوردگی یا سایش محافظ است: این احساس درد، ارگانیسم را تشویق میکند تا از آسیب بیشتر اجتناب کند. این نوع معمولاً موقتی است و به مرور زمان فروکش میکند.
دردی که بیشتر بیماران و پزشکان را درگیر میکند، از بین نمی رود و درمان آن دشوار است. در بسیاری از موارد، این مشکل به این دلیل ایجاد میشود که آسیب یا التهابی که باعث ایجاد ناراحتی میشود همچنان ادامه دارد و بهبود پیدا نمیکند. دردهای آرتروز ناشی از التهاب مداوم است و عذابی که میتواند با سرطان تهاجمی همراه باشد تا حد زیادی از آسیب و التهاب بافت ناشی میشود.
در موارد دیگر، درد مداوم نوروپاتیک است که ناشی از آسیب به خود سلولهای عصبی است. این میتواند زمانی ایجاد شود که نورونهای CNS از آسیب ناشی از مولتیپل اسکلروزیس، سکته مغزی یا ضایعه نخاعی آسیب میبینند یا میتواند ناشی از آسیب به نورونهای محیطی باشد. افراد قطع عضو که در اندامی که دیگر وجود ندارد احساس درد میکنند (درد اندام شبح) و افرادی که سالها پس از فروکش عفونت تبخال در پوست خود احساس سوزش میکنند (نورالژی پس از تبخال) همگی از درد نوروپاتیک رنج میبرند. هنگامی که این نوع صدمه ادامه پیدا میکند، علامتی از آسیب مداوم یا بیماری دیگری نیست. این خود بیماری سیستم عصبی است و نیاز به توجه متخصص درد دارد.
درد بی‌پایان
وجه مشترک در کسانی که از درد سختی رنج میبرند، حساسیت غیرطبیعی به محرکها است. این حساسیت میتواند به صورت هایپرآلژری (واکنش بیش از حد به ورودی‌های معمولاً دردناک) یا آلودینیا (درد در پاسخ به ورودی‌های معمولاً بی‌ضرر) ظاهر شود. در مبتلایان به آلودینیا، حتی فشار ملایم لباس روی پوست فرد یا خم شدن مفصل میتواند غیرقابل تحمل شود.
زیست شناسان اکنون درک کرده‌اند که چنین حساسیتی ناشی از تغییرات مولکولی یا ساختاری در سلولهای عصبی است. به عنوان مثال، در حاشیه، مولکولهایی که باعث التهاب میشوند ممکن است باعث شوند که درد گیرنده‌هایی که محرکهای مضر را تشخیص میدهند، بیش از حد نسبت به آن ورودی‌ها واکنش نشان دهند. مولکولهای التهابی حتی میتوانند باعث شوند که درصورتی که هیچ گونه ورودی محیطی وجود نداشته باشد، سیگنالهای بدون درد شروع به تولید کنند.
حساسیت نیز میتواند ناشی از تغییرات CNS باشد که منجر به بیش فعالی مسیرهای انتقال درد میشود. این تغییرات که ممکن است برای مدت طولانی ادامه داشته باشد، میتواند شامل افزایش تعداد گیرنده‌هایی باشد که به انتقال دهنده‌های عصبی آزاد شده توسط درد پاسخ میدهند و حتی ممکن است شامل اتصال مجدد اتصالات و از بین رفتن سلولهای عصبی باشد که به طور معمول پیام رسانی درد را مهار میکنند. هنگامی که CNS درگیر میشود، به این حالت حساسیت مرکزی میگویند.
صرف نظر از اینکه کدام فرآیند خاص مقصر است، درد مداوم میتواند منجر به حساسیت شود و در نتیجه ناراحتی را تشدید و طولانی کند. بنابراین، بسیاری از محققان در جستجوی مسکن‌های جدید، بهبود بیش از حد و آلودینیا را در ذهن خود دارند. در همین حال، بیماران باید بدانند که درد مداوم را نباید با رویکرد تحمل پیش برد. برای جلوگیری از حساسیت بیشتر نیاز به درمان تهاجمی است.
شروع از نقطه‌ی ابتدایی
در جستجوی داروهای ضد درد جدید، تلاشهای زیادی به سمت جایی که سیگنالهای مضر به طور معمول از آنجا سرچشمه میگیرند، انجام شده است. برخی از مولکولهای تخصصی که گیرنده‌های درد برای تشخیص محرکهای مضر استفاده میکنند به ندرت در نقاط دیگر بدن رخ میدهد. مسدود کردن این مولکولها احتمالاً سیگنالینگ درد را بدون اختلال در سایر فرایندهای فیزیولوژیکی و در نتیجه بدون ایجاد عوارض جانبی ناخواسته قطع میکند.
پرطرفدارترین داروهای امروزی، آسپرین و سایر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی تا حد زیادی جادوی خود را در مناطق پیرامونی انجام میدهند و درد را کاهش میدهند. هنگامی که یک بافت آسیب میبیند، سلولهای مختلف در منطقه، مواد شیمیایی به نام پروستاگلاندین‌ها را پمپاژ میکنند که بر روی شاخه‌های درد عمل کرده و آستانه فعال شدن آنها را کاهش میدهد. آسپرین و NSAID ها فعالیت خانواده‌ای از آنزیمها (سیکلواکسیژنازها) را که سلولها برای تولید پروستاگلاندین‌های مسکن درد استفاده میکنند، مهار میکنند. این ترکیبات بدون نسخه، دردهای روزمره را تسکین میدهد. اما آنها همچنین مانع از تولید پروستاگلاندین در نقاط دیگر بدن میشوند و اغلب عوارض جانبی مانند درد معده، اسهال و زخم ایجاد میکنند. این مشکلات میتواند از استفاده طولانی مدت داروها جلوگیری کرده و دوزهای تجویز شده را محدود کند.
برای کاهش پیامدهای گوارشی، شرکتهای داروسازی، خانواده‌ای از داروها را تولید کردند که آنزیم سیکلواکسیژناز -2 (COX-2) را هدف قرار میدهند. از آنجا که COX-2 به طور معمول در معده یا دستگاه گوارش عمل نمیکند، مسدود کردن فعالیت آن نباید مانند NSAID های سنتی اختلال ایجاد کند. این که آیا عملکرد آنها در واقع روی گوارش ملایم‌تر هستند، هنوز مشخص نیست. در این میان، داروها مشکلات خاص خود را دارند. Rofecoxib (Vioxx) ، یک مهار کننده COX-2 که برای تسکین درد آرتریت تجویز شده بود، هنگامی که مشخص شد خطر حمله قلبی و سکته را افزایش میدهد، از بازار حذف شد. سایر مهارکننده‌های COX-2 نیز از نظر عوارض جانبی مورد بررسی قرار میگیرند.
کشف اهدافی که تقریباً منحصراً بر روی درد گیرنده قرار دارند، فرصتی برای ایجاد داروهایی ایجاد کرد که به طور انتخابی برای تسکین درد عمل میکنند. گیرنده کپسایسین بسیار جذاب است. این کانال یونی، که در غشای بسیاری از درد گیرها وجود دارد، نه تنها به کپسایسین، ماده تند کننده فلفل چیلی، بلکه به حرارت ناراحت کننده و پروتونها (یونهای هیدروژن که مواد را اسیدی میکنند) پاسخ میدهد. پروتونها به طور غیرمعمول در بافت ملتهب فراوان هستند. در صورت وجود این مواد شیمیایی یا دمای بالاتر از 43 درجه سانتیگراد، این کانال به یونهای سدیم و کلسیم اجازه میدهد تا به درون درد نفوذ کرده و آن را تحریک کنند تا سیگنالی تولید کند که به احساس سوزش ناشی از گرما، التهاب یا غذای تند تبدیل میشود.
بنابراین موادی که گیرنده‌های کپسایسین را مهار میکنند باید درد التهابی را کاهش دهند. در واقع، در حیوانات آزمایشگاهی، چنین “آنتاگونیست‌ها” قادر به تسکین درد بسیار شدید ناشی از محیط اسیدی اطراف تومورهایی هستند که به بافت استخوان متاستاز داده و آسیب دیده‌اند. امروزه بسیاری از شرکتهای داروسازی برای ایجاد آنتاگونیست‌های گیرنده کپسایسین رقابت میکنند.
امکانات دستکاری گیرنده به همین جا ختم نمیشود. از قضا، در برخی موارد، تحریک عمدی گیرنده‌های کپسایسین میتواند درد را کاهش دهد. کرمهای موضعی حاوی کپسایسین برای تسکین خارش، سوزن سوزن شدن و احساس سوزش تجویز میشوند که میتوانند با ترمیم زخم بعد از عمل یا اختلالات عصبی ناشی از عفونت HIV ، حملات تبخال و دیابت همراه باشد. نحوه عملکرد پمادها دقیقاً مشخص نیست، اگرچه دوزهای کوچک در طول زمان ممکن است باعث شود گیرنده کمتر به محرکهای معمول پاسخ دهد یا ممکن است باعث کاهش انتقال دهنده‌های عصبی ساطع شده از درد شود.
مسدود کردن سایر کانالها
نوع متفاوتی از مولکولها که در پایانه‌های جانبی درد گیرنده یافت میشود نیز به عنوان هدف دارویی مورد توجه قرار گرفته است. همه نورونها دارای کانالهای سدیمی هستند که در پاسخ به تغییرات ولتاژ غشای سلول عصبی باز میشوند و تکانه‌هایی را ایجاد میکنند که پیام‌ها را از یک نورون به سلول دیگر منتقل میکند. داروهای بی‌حسی موضعی که به طور موقت چنین کانالهای سدیم دارای ولتاژ را غیرفعال میکنند، در حال حاضر انواع مختلفی از دردها را درمان میکنند، به ویژه دردهای ناشی از دندان‌پزشکی! اما مشکل این است که این داروهای بیهوشی باید در محلی که دردناک است استفاده شوند: غیرفعال کردن کانالهای سدیم در سراسر سیستم عصبی میتواند کشنده باشد.
با این حال، نورونهای احساس درد دارای یک کلاس از کانال های سدیم دارای ولتاژ هستند که به نوع مقاوم در برابر TTX معروف است و در CNS وجود ندارد. بنابراین محققان امیدوارند داروهایی که بتوانند این کلاس را مسدود کنند بتوانند به صورت سیستماتیک (در سراسر بدن) بدون عوارض ناخواسته تجویز شوند. علاوه بر این، مطالعات نشان میدهد که چنین عواملی میتوانند بیش فعالی نامناسب را از طریق آسیب دیدگی اعصاب محیطی کاهش دهند و بنابراین ممکن است برخی از دردهای نوروپاتیک را تسکین دهند. متأسفانه، صنعت داروسازی تاکنون نتوانسته است با موفقیت مهار کننده‌های انتخابی را برای چنین کانالهایی ایجاد کند، تا حدی به این دلیل که آنها شباهت زیادی به کانالهای سدیم حساس به TTX دارند که به طور گسترده در سراسر سیستم عصبی ظاهر میشوند.
با این حال، با استفاده از تکنیک جدیدی به نام تداخل RNA، میتوان کانالها را به صورت انتخابی حذف کرد. این روش بر معرفی مولکولهای ریز به موجودات زنده موسوم به RNA های کوچک مداخله گر AMADEO BACHAR (siRNAs) متکی است. این siRNA ها با القای تخریب مولکولها (RNA های پیام رسان) که سنتز پروتئین را هدایت میکنند، از تولید یک پروتئین ناخواسته جلوگیری میکنند. این تکنیک در شرایط خاص شبکیه در انسان مورد مطالعه قرار میگیرد، اما تبدیل تداخل RNA به مداخله دارویی برای درد چالش برانگیز خواهد بود. همانطور که در مورد ژن درمانی صادق است، به احتمال زیاد برای انتقال siRNA به ویروس نیاز است و این جنبه نگرانی‌های ایمنی را افزایش داده است. زمان نشان خواهد داد که آیا این روش به عنوان یک درمان درد کاربردی خواهد بود یا خیر، اما این یک اتفاق هیجان انگیز است.
فرض کنید شرکتهای دارویی یک مسکن به اصطلاح جادویی ایجاد کرده‌اند: ترکیبی که به طور خاص و موثر فعالیت یکی از مولکولهای انتقال دهنده درد را بر روی درد از بین میبرد. آیا این مداخله باعث تسکین درد غیرقابل درمان میشود؟ شاید نه، زیرا بستن یک ورودی واحد برای مسیر درد ممکن است کافی نباشد.
برای مثال، دارویی را تصور کنید که گیرنده برادیکینین را از بین میبرد ( یک پروتئین کوچک یا پپتید که در طول التهاب در محیط اطراف تولید میشود.) برادیکینین به طور قدرتمندی درد را تحریک میکند و یک آنتاگونیست که گیرنده‌های آن را مسدود میکند، مطمئناً این گیرنده‌ها از فعال سازی درد جلوگیری میکند. اما این امر نورونها را از شناسایی و واکنش به سایر مولکولهای ایجاد کننده درد ناشی از آسیب یا التهاب باز نمیدارد. برای مثال پروتونها، پروستاگلاندین‌ها و پروتئینی به نام فاکتور رشد عصبی. به طور مشابه، مشغول کردن گیرنده‌های کپسایسین ممکن است تمام درد ناشی از پروتون را کاهش ندهد، زیرا تحت شرایط خاص، پروتونها جمعیت جداگانه‌ای از آشکارسازها را به نام ASIC (کانالهای یونی حساس به اسید) بر روی درد گیرنده فعال میکنند.
یکی از راههای حل این مشکل افزودن مصرف مولکولهای بازدارنده است که مکانیسم‌های متعدد درد را هدف قرار میدهد. با این حال، رویکرد دیگری مولکولهایی را که متمرکزتر عمل میکنند، هدف قرار میدهد و مانع از توانایی همه گیرنده‌های درد ( صرف نظر از اینکه محرکها در ابتدا آنها را فعال کرده‌اند ) در انتقال سیگنالهای درد به نورونهای نخاع، میشود.
مورفین و دیگر مواد اعتیاد‌آور که به گیرنده‌های مخدر در انتهای گیرنده درد که به نخاع میرسند متصل میشوند، به تازگی از این تاکتیک استفاده میکنند. در فعال سازی این گیرنده‌ها، مواد مخدر از آزادسازی انتقال دهنده‌های عصبی جلوگیری میکنند، بنابراین انتقال پیام درد به نورونهای نخاع مسدود میشود. آنها همچنین باعث میشوند نورونهای شاخه پشتی کمتر بتوانند به سیگنالهای درد پاسخ دهند. از آنجا که این داروها در نخاع عمل میکنند، از لحاظ تئوری باید بتوانند همه انواع دردها را درمان کنند، اگرچه در برابر داروهای مرتبط با التهاب بهترین اثر را دارند.
متأسفانه، گیرنده‌های مخدر در نورونهای سراسر بدن، از جمله در مغز و دستگاه گوارش وجود دارند. این همه را توضیح میدهد که چرا مورفین و خانواده آن میتوانند مجموعه وسیعی از عوارض جانبی نامطلوب را ایجاد کنند، از جمله یبوست شدید و انسداد تنفسی. این مشکلات میتواند میزان دارویی را که بیمار میتواند با خیال راحت مصرف کند یا پزشک تجویز میکند را محدود کند و بسیاری از پزشکان به تجویز این مواد تمایلی ندارند زیرا میترسند که بیماران معتاد شوند. با این حال، اعتیاد در کسانی که مواد مخدر را فقط برای درد مصرف میکنند رایج نیست. تا حدی برای جلوگیری از برخی از عوارض نامطلوب، مواد مخدر اغلب مستقیماً به فضای پر از مایع در اطراف نخاع (داخل نخاعی) وارد میشوند. همچنین ممکن است داروها به صورت تزریقی (برای درد بعد از عمل) یا از طریق یک پمپ داخلی (برای درد مزمن) تجویز شوند.
جایگزین‌های تریاک نیز موجود است. داروهایی که با کانالهای کلسیم تداخل دارند میتوانند از انتشار انتقال دهنده‌های عصبی از انتهای درد در نخاع جلوگیری کنند. گاباپنتین (نورونتین)، ضد تشنج، اعتقاد بر این است که برخی از انواع درد را با تعامل با زیر واحد خاصی از کانالهای کلسیم خاص تسکین میدهد و داروی نسبتاً جدیدی به نام زیکونوتید (پریالت) -که از سم حلزون مخروطی اقیانوس آرام گرفته شده است-انواع مختلف کانال کلسیم معروف به نوع N را مهار میکند.
مانند گیرنده‌های تریاک، کانالهای کلسیم نوع N در سراسر سیستم عصبی ایجاد میشوند. اگر زیکونوتید به صورت سیستمیک تحویل داده شود، فشار خون به سرعت کاهش می‌یابد. بنابراین این ترکیب به صورت داخل نخاعی تجویز میشود. اگرچه سم درد را مسدود میکند، اما عملکرد آن در CNS هنوز هم میتواند عوارض جانبی ناخوشایندی از جمله سرگیجه، تهوع، سردرد و گیجی ایجاد کند. بنابراین، زیکونوتید بیشتر برای بیماران مبتلا به سرطان در مراحل پایانی تجویز میشود که نمیتوانند از راه دیگری تسکین پیدا کنند.
اخیراً داروهایی که بر گیرنده‌های کانابینوئید تأثیر میگذارند – آنهایی که واسطه اثرات ماری جوانا هستند – در آزمایشات بالینی پیشرفت کرده‌اند. به نظر می رسد این عوامل درد را از چند جهت کاهش میدهند، از جمله با تداخل در انتقال سیگنال بین درد و سلولهای هدف آنها و کاهش فعالیت سلولهای التهابی.
برخی از محققان بر روی جلوگیری از واکنش نورونهای ستون فقرات به انتقال دهنده‌های عصبی آزاد شده توسط درد به ویژه به اسید آمینه گلوتامات، حامل اصلی پیام درد متمرکز شده‌اند. گلوتامات گیرنده‌های مختلف را در شاخ پشتی نخاع فعال میکند. از این میان، کلاس NMDA در حساسیت مرکزی شرکت میکند، که آن را به یک هدف منطقی برای مسکن‌های جدید تبدیل میکند.
هر نورون در بدن دارای نوعی گیرنده NMDA است. در نتیجه، مهار همه انواع به طور همزمان آثار فاجعه بار از جمله از دست دادن حافظه، تشنج و فلج شدن را به دنبال خواهد داشت. برای اجتناب از چنین واکنشهایی، محققان سعی میکنند گیرنده را با استفاده از نسخه‌هایی که بیشتر در شاخ پشتی یافت میشود، مهار کنند. ترکیباتی که به شکلی متصل میشوند که تحت واحد NR2B نامیده میشود، نتایج دلگرم کننده‌ای را در مطالعات روی حیوانات به همراه داشته است. به عنوان مثال، موشهایی که یک مهار کننده NR2B مستقیماً به مایع نخاعی تحویل داده شده بودند نسبت به حیوانات درمان نشده حساسیت کمتری داشتند. این دارو همچنین آلودینیا را در موشهایی که آسیب عصبی محیطی داشتند معکوس کرد.
تعدادی از گیرنده‌های درد همچنین انتقال دهنده‌های عصبی پپتید مانند ماده P و پپتید مربوط به ژن کلسی تونین (CGRP) را آزاد میکنند. این پپتیدها با تأثیر بر گیرنده‌های مجزا، نورونهای انتقال درد در نخاع را فعال میکنند، بنابراین انتظار میرود داروهایی که تعامل با این گیرنده‌ها را محدود میکنند مفید باشند. متأسفانه، انسداد انتخابی گیرنده مورد استفاده توسط ماده P-گیرنده نوروکینین 1 یا NK-1-در آزمایشات بالینی برای درد شکست خورده است، شاید به این دلیل که انسداد این گیرنده به خودی خود کافی نیست. این که آیا آرام کردن فعالیت CGRP در نخاع باعث قطع درد میشود، ناشناخته است، اگرچه صنعت داروسازی در حال توسعه آنتاگونیست‌هایی است که هدف آنها کاهش تهاجم میگرن با دخالت در انتشار CGRP بر روی عروق خونی در سطح مغز است.
کشتن پیام رسان
اگر همه تلاش‌ها برای تعدیل سیگنالینگ درد شکست بخورد، میتوان کشتن پیام رسان را در نظر گرفت. با این حال، قطع اعصاب درد معمولاً نتیجه معکوس دارد زیرا، همانطور که اشاره کردیم، آسیب عصبی میتواند باعث شروع شدیدتر و درد مداوم شود. مسیرهای جدا کننده در نخاع که اطلاعات را به مغز منتقل میکند (کوردوتومی) زمانی رایج بود، اما اکنون برای بیماران سرطانی است که به همه درمانهای درد پاسخ نمیدهند. مشکل این روش آخر این است که جراح نمیتواند به طور انتخابی مسیرهای “درد” را قطع کند.
یک راه حل احتمالی، که اکنون به دلیل موفقیت آن در حیوانات توجه زیادی را به خود جلب کرده است، یک درمان مولکولی است که زیرمجموعه‌ای از نورونهای نخاع را دریافت میکند که از درد گیرنده دریافت میکنند. این درمان کشتن سلولی، ساپورین، سم، را به ماده P متصل میکند. ماده P موجود در ترکیب به گیرنده‌های NK-1 متصل میشود و منجر به داخلی شدن کل ترکیب میشود، پس از آن ساپورین آزاد میشود تا نورون را بکشد و از بین ببرد. از آنجا که این ترکیب فقط میتواند وارد سلولهای دارای گیرنده NK-1 شود، محققان امیدوارند که عوارض جانبی محدود شود.
حذف نورونها در نخاع را باید به عنوان آخرین راه حل در نظر گرفت: نورونها در CNS دوباره رشد نمیکنند، بنابراین تغییرات حاصله – چه خوب چه بد- دائمی خواهد بود. ماندگاری یکسانی در سیستم عصبی محیطی وجود ندارد، جایی که فیبرهای بریده شده میتوانند دوباره تولید شوند. در حالت ایده آل، درمانهایی که شاخه‌های تشخیص دهنده سیگنال از درد را قطع میکنند-مانند دوزهای زیاد کپسایسین-درد را متوقف میکند اما در نهایت به شاخه‌ها امکان رشد مجدد میدهد و تشخیص طبیعی درد را به تکه بافت عصبی قبلی باز میگرداند.
هدف قرار دادن نورونها تنها راه غلبه بر درد نیست. مطالعات نشان میدهد که گلیا، سلولهایی که سلولهای عصبی را در CNS پرورش میدهند، در واکنش به آسیب به اعصاب محیطی وارد عمل میشوند. گلیا به ناحیه شاخ پشتی مربوط به اعصاب آسیب دیده مهاجرت میکند. سپس گلیا چندین ماده شیمیایی را ترشح میکند که پایانه‌های درد را ترشح میکند تا انتقال دهنده‌های عصبی را در بند ناف آزاد کند، بنابراین سیگنال درد ماندگار میشود. برخی از این مواد، از جمله فاکتورهای رشد و مولکولهایی که به عنوان سایتوکاین شناخته میشوند، باعث تحریک بیش از حد نورونهای شاخه پشتی میشوند و داروهای مسدود کننده این بیش فعالی باید به کاهش حساسیت بیش از حد کمک کنند. گروه‌های مختلف در حال شناسایی و یافتن راه‌هایی برای مهار مولکولهایی هستند که در صورت آسیب به اعصاب گلیا را جذب و فعال میکنند.
جالب است بدانید که پروستاگلاندین‌ها از جمله مواد کلیدی هستند که از گلیای فعال شده در نخاع آزاد میشوند. در آنجا با مسدود کردن گیرنده‌های گلیسین در نورونهای شاخه پشتی، درد را افزایش میدهند. گلیسین، یک انتقال دهنده عصبی بازدارنده است که به طور معمول این نورونها را آرام میکند و تسکین میدهد. بنابراین NSAID ها ممکن است نه تنها با تداخل در تولید پروستاگلاندین‌ها در محیط بلکه با مهار آنزیمهای COX در گلیا نیز کار کنند. دارویی که فعالیت گیرنده گلیسین را افزایش میدهد، میتواند از انتقال پیامهای درد به مغز جلوگیری کند.
در این مقاله ما زیرمجموعه‌ای از رویکردهای تجربی برای درمان درد را مورد بحث قرار داده‌ایم که همه آنها در مطالعات روی حیوانات امیدوار کننده بوده است. آنهایی که بیشترین هیجان را برمی‌انگیزند، احساس طبیعی را دست نخورده باقی میگذارند در حالی که ویژگی افزایش حساسیت دردناک التهابی و نوروپاتی که درمان آن دشوار است را کاهش میدهند و دارای عوارض جانبی قابل قبولی هستند. اما آیا این درمانها به بیماران کمک میکند؟ و آیا آنها بر روی انواع درد کار خواهند کرد؟ این سوالات بی‌پاسخ میمانند.
یکی از رویکردهایی که مستلزم بررسی بیشتر است، استفاده از درمانهای رفتاری و غیر دارویی برای دردهای غیرقابل کنترل است، به ویژه آنهایی که با شرایطی مانند فیبرومیالژیا و سندرم روده تحریک پذیر مرتبط هستند، که هیچ کس به طور قطعی علت آنها را مشخص نکرده است. تقریباً یک دهه پیش محققان دانشگاه مک گیل نشان دادند که هیپنوتیزم میتواند فعالیت مغز را در کنار درک فرد از درد تغییر دهد.
با استفاده از اسکن توموگرافی انتشار پوزیترون برای نظارت بر فعالیت مغز، محققان دریافتند که قشر حسی روانی، که به اندازه محرک فیزیکی پاسخ میدهد، در هر دو حالت به یک اندازه فعال است، اما ناحیه دوم مغز، زمانی فعالتر بود که افراد معتقد بودند محرک ناخوشایند است و این نشان میدهد که هیپنوتیزم نحوه درک این افراد را تغییر داده است. با یادگیری بیشتر در مورد چگونگی متعادل کردن تجربه درد توسط محققان، ممکن است محققان بتوانند درمانهای شناختی بهتری برای تعادل ادراک درد ایجاد کنند.
مترجم: غزل زارعی
