سایتوکاین چیست؟

مقدمه

اصطلاح “سایتوکاین” از ترکیب دو کلمه یونانی cyto به معنای سلول و kinos به معنای حرکت گرفته شده است. رایج ترین اصطلاح مورد استفاده برای توصیف سایتوکاین ها “عوامل تنظیم کننده ایمنی” یا عواملی هستند که پاسخ سیستم ایمنی را تعدیل یا تغییر می‌دهند. سایتوکاین‌ها مولکول‌های سیگنال‌دهنده سلولی مبتنی بر پروتئین کوچک و متصل به غشاء هستند که به ارتباط سلول به سلول در پاسخ‌های ایمنی کمک می‎‎‌کنند و حرکت سلول‌ها را به سمت محل‌های التهاب، عفونت و تروما تحریک می‌کنند.

سایتوکاین‌ها سیگنال‌های مختلفی را برای بقا، تکثیر، تمایز و فعالیت عملکردی سلولی منتقل می‌کنند، در غلظت‌های picomolar گردش می‌کنند و ممکن است در پاسخ به عفونت یا التهاب، مقدار آن‌ها تقریباً هزار برابر شود.
سایتوکاین‌ها در کنترل رشد و فعالیت سلول‌های سیستم ایمنی و سلول‌های خونی بسیار مهم هستند. آنها می‌توانند برای درمان سرطان ویا کمک به پیشگیری یا مدیریت عوارض جانبی شیمی درمانی به صورت تزریق زیر جلدی، عضلانی یا داخل وریدی استفاده شوند. آنها همچنین با ارسال سیگنال‌هایی که می‌توانند باعث مرگ سلول‌ها غیرطبیعی و افزایش طول عمر سلول‌های طبیعی شوند، به تقویت فعالیت ضد سرطانی کمک می‌کنند.
سایتوکاین‌ها می‌توانند اثرات سیستمیک و همچنین موضعی داشته باشند.

اعمال سایتوکاین ممکن است بر همان سلولی که از آن ترشح شده و یاسلول‌های مجاور دیگر تأثیر بگذارد یا ممکن است به شیوه‌ی غدد درون ریز عمل کند و اثراتی را در کل بدن ایجاد کند، مانند تب. سایتوکاین‌ها دارای منابع زیادی برای تولید هستند، تقریباً تمام سلول‌هایی که دارای هسته ای هستند که قادر به تولید اینترلوکین 1 (IL-1)، اینترلوکین 6 (IL-(6 و فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α) هستند. به ویژه سلول های اندوتلیال، سلول های اپیتلیال و ماکروفاژها.

کموکاین ها

کموکاین نوع خاصی از سایتوکاین است که می‌تواند سلول‌های ایمنی را به سمت هدف حرکت دهد و انواع مختلفی از کموکاین‌ها مانند اینترلوکین ها (ILs)، اینترفرون ها (IFNs)، فاکتورهای نکروز تومور (TNF) و فاکتورهای رشد وجود دارد.

سایر سایتوکاین‌ها عبارتند از: فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ (GM-CSF)، لنفوپویتین استرومایی تیموس (TSLP)، فاکتور مهارکننده لوسمی (LIF)، فاکتور نوروتروفیک مژگانی(CNTF)، کاردیوتروفین-1 (CT-(1 و فاکتور سایتوکاین 1 شبه کاردیوتروفین CLCF1))

سایتوکاین‌ها از طریق گیرنده‌های خود برای انتقال سیگنال‌های بقای سلولی، تکثیر، تمایز و فعالیت عملکردی عمل می‌کنند. گیرنده های سایتوکاین یک خانواده متشکل از حدود 40 عضو هستند، از جمله گیرنده‌های هورمون‌ها، IL، IFN و مولکول های CSF .شش خانواده اصلی گیرنده سایتوکاین عبارتند از: گیرنده‌های سایتوکاین نوع I، گیرنده های سایتوکاین نوع II، گیرنده‌های TNF، گیرنده های IL-1، گیرنده های تیروزین کیناز و گیرنده های کموکاین.

اینترلوکین ها

اینترلوکین‌ها گروهی از سایتوکاین‌ها هستند که به عنوان سیگنال‌های شیمیایی بین گلبول‌های سفید WBCs))عمل می‌کنند. IL-1 نقش مهمی در حفظ یکپارچگی بافت، بلوغ پاسخ ایمنی و حفظ هموستاز از طریق فعال شدن با واسطه گیرنده NF-kB (فاکتور هسته‌ای کاپا ،تقویت کننده سلول های B فعال) ایفا می کند. IL-1 تولید سایتوکاین‌های التهابی و کموکاین‌ها را توسط سلول‌های T و سایر سلول‌های سیستم ایمنی تحریک می‌کند.

IL-2 به رشد و تقسیم سریع سلول‌های سیستم ایمنی کمک می‌کند، استفاده از IL-2 ساخته دست بشر برای درمان سرطان پیشرفته کلیه و ملانوم متاستاتیک هم به عنوان یک درمان دارویی منفرد هم در ترکیب با شیمی درمانی یا سایر سایتوکاین‌ها مانند IFN – α تایید شده است.

IL-3 نقش حیاتی در تولید سلول‌های بنیادی خون ساز، ماست سل ها و بازوفیل‌ها ایفا می‌کند و از طریق فعال سازی ماست سل‌ها، بازوفیل‌ها و سلول‌های دندریتیک پلاسماسیتوئید (pDCs)، IL-3 به طیف وسیعی از شرایط التهابی، از جمله واکنش های حساسیت تاخیری، لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) و نفریت لوپوس کمک می‌کند. بیان بیش از حد زیرواحد آلفا گیرنده IL-3 (IL-3Rα) در برخی از بدخیمی‌های خونی گزارش شده است و زمانی که این افزایش بیان روی سلول‌های بنیادی لوسمیک و بلاست‌های اولیه بیماران مبتلا به لوسمی میلوژن حاد (AML) رخ می‌دهد،موجب پیش بینی ضعیف درمورد شرایط بیمار می‌شود.

IL-2 و IL-15 تنظیم کننده‌های کلیدی هموستاز و عملکرد لنفوسیت‌ها هستند. IL-2 یک عامل اتوکرین/پاراکرین است که عمدتاً توسط سلول‌های T فعال شده با آنتی‌ژن تولید می‌شود، باعث رشد سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی (NK) می‌شود و عملکرد سلول‌های B را افزایش می‌دهد. IL-15 توسط مونوسیت های فعال و سلول های دندریتیک برای کمک به رشد سلول های NK و سلول های T خاطره تولید می‌شود و در بیماری های التهابی مانند آرتریت روماتوئید نقش دارد.

IL-4 و IL-13 توسط سلول های T helper نوع 2 (TH2)، ماست سل‌ها و بازوفیل‌های فعال شده تولید می‌شوند. تنظیم‌زدایی از پاسخ‌های IL-4 و IL-13 در آسیب‌شناسی آسم و بیماری‌های آلرژیک دخیل است. IL-4 به تمایز سلول‌های B، تغییر ایزوتایپ ایمونوگلوبولین، تمایز سلول‌های کمکی T و فعال سازی ماکروفاژها کمک می‌کند.

IL-5 تولید و فعال شدن ائوزینوفیل را تحریک می‌کند. IL-7 نقش حیاتی در توسعه و نگهداری سلول های B و T و بازسازی ماتریکس خارج سلولی ایفا می کند .سیگنال دهی ناهنجار IL-7 باعث تحریک بیش از حد شده و بیماری‌هایی مانند سرطان، بیماری قلبی و رینیت آلرژیک را ایجاد می‌کند. IL-10 توسط سلول‌های دندریتیک، ماکروفاژها، سلول های T و ائوزینوفیل‌ها بیان می‌شود و نقش بالینی بالقوه در سکته مغزی، محافظت از قلب، پانکراتیت، بیماری مزمن کلیه، بیماری التهابی روده، بیماری پیوند در مقابل میزبان، سرطان، بهبود زخم، و محافظت ایمنی در برابر عفونت های ناشی از باکتری، نماتد، قارچ، ویروس و تک یاخته‌ها دارد.

خانواده سایتوکاین IL-10 به جز (IL-22)به طور مستقیم عملکرد سلول‌های ایمنی را تنظیم می‌کند و تعادل بین پاسخ های ایمنی ذاتی بیش از حد و مفید را حفظ می‌کند. IL-22 سلول های پانکراس، کبد، کلیه ها، مفاصل و پوست را هدف قرار می‌دهد. IL-17 توسط سلول های T کمکی TH17، ماکروفاژها، سلول های دندریتیک، سلول های NK، سلول‌های لنفوئیدی ذاتی و سلول های اپیتلیال تولید می‌شود و در دفاع میزبان در برابر باکتری‌ها و قارچ‌ها نقش دارد. اختلال در تنظیم IL-17 ممکن است به اختلالات التهابی و خودایمنی مانند مالتیپل اسکلروزیس، آرتریت روماتوئید، پسوریازیس، یووئیت و اسپوندیلیت آنکیلوزان منجرشود.

IL-33 سلول‌های T helper (TH2)، ماست سل‌ها، ائوزینوفیل‌ها و بازوفیل‌ها را برای تولید سایتوکاین‌های نوع II مانند IL-4، IL-5 و IL-13 تحریک می‌کند، که باعث تحریک و تکثیر سلول‌های B و T در کنار سایر موارد می‌شود. IL-18 یک القا کننده قوی IFNگاما ، یک سایتوکاین با عملکردهای حیاتی تحریک کننده ایمنی است.

اینترفرون ها

اینترفرون ها مواد شیمیایی هستند که به بدن در مقاومت در برابر عفونت‌های ویروسی و سرطان کمک می‌کنند. IFN های نوع I اولین خط دفاعی بدن در برابر عفونت‌های ویروسی هستند، پاکسازی ویروسی را بهبود می بخشند و پاسخ های ایمنی ذاتی و فعال را از طریق فعال سازی :JAK/STAT (مبدل جانوس کیناز/سیگنال و فعال کننده رونویسی)
CRKL (V-crk سارکوم پرندگان مسیرهای سیگنال دهی ویروس CT10انکوژن مشابه همولوگ)MAPK (پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن) و PI3-کیناز (فسفاتیدیلینوزیتول 3-کیناز ) تنظیم می‌کنند

IFN-α توانایی چندین سلول ایمنی را برای حمله به سلول‌های سرطانی افزایش می‌دهد و رشد سلول‌های سرطانی را به طور مستقیم و رگ‌های خونی که تومورها به آن نیاز دارند را به تاخیر بیندازند. بنابراین، IFN-α برای درمان چندین سرطان مانند لوسمی سلول مویی، لوسمی میلوژن مزمن (CML)، لنفوم غیر هوچکین فولیکولی، لنفوم سلول T پوستی، سرطان کلیه، ملانوم و سارکوم کاپوزی استفاده شده است.

با این حال، فردی که تحت درمان با IFN است ممکن است عوارض جانبی مانند علائم آنفولانزا (لرز، تب، سردرد، خستگی، از دست دادن اشتها، حالت تهوع، استفراغ)، کاهش تعداد WBC( در نتیجه افزایش ابتلا به عفونت) بثورات پوستی، و کم پشت شدن موها را تجربه کنند. اکثر عوارض جانبی (به جز خستگی) پس از قطع درمان مدت زیادی دوام نمی‌آورند. اثرات طولانی مدت نادر شامل آسیب به اعصاب، از جمله اعصاب مغز و نخاع است

سایر سایتوکاین ها

GM-CSF توسط لنفوسیت‌های T فعال و سایر سلول‌های سیستم‌های ایمنی برای تنظیم بقا، تکثیر، تمایز و فعال‌سازی وعملکرد سلول‌های خونساز تحت شرایط اضطراری مانند عفونت یا از دست دادن سلول‌های خونی تولید می‌شود. اهداف GM-CSF سلول‌های پیش ساز خون ساز میلوئیدی و سلول‌های بالغ مانند نوتروفیل ها و ماکروفاژها هستند، جایی که GM-CSF به عنوان یک تنظیم کننده مهم پاسخ های ایمنی ذاتی و فعال در حال ظهور است.

افزایش بیان GM-CSF به عنوان بخشی از پاسخ التهابی در بیماران مبتلا به کروناویروس شدید 2019(COVID-19) مشاهده شده است. در بیماران مبتلا به کووید-19، افزایش سایتوکاین های پیش التهابی مانند IL-1، 2، 6، 7، 8، 10، 12، 17، و IL-18 و TNF-α نیز مشاهده شده است و پدیده ایمنی به عنوان یک طوفان سایتوکاین توصیف شده است.

آنتی بادی مونوکلونال غیرانتخابی (mAb) secukinumab که چندین سیتوکین IL-17 را هدف قرار می دهد در سال 2015 توسط FDA (سازمان غذا و دارو) برای درمان پسوریازیس پلاکی، آرتریت پسوریاتیک، اسپوندیلیت آنکیلوزان و سایر بیماری های خودایمنی تایید شد. اثربخشی بالینی در درمان پسوریازیس پلاکی، آرتریت پسوریاتیک، و اسپوندیلیت آنکیلوزان نیز با خنثی‌سازی mAbs در برابر IL-17A ( (ixekizumab،و netakimab) و IL-17RA (brodalumab)، ixekizumab، netakimab که تاییدیه FDA را در سال‌های 2016-2017-2019 دریافت کرده‌اند،تایید شده است.

به طور خلاصه، سایتوکاین‌ها تنظیم‌کننده‌های ضروری مبتنی بر پروتئین برای پاسخ‌های ایمنی ذاتی و فعال هستند و سطوح غیرطبیعی سایتوکاین یا انحراف در مسیرهای سیگنال‌دهی آن‌ها می‌تواند منجر به بیماری‌های مختلفی از جمله بیماری‌های خودایمنی، اختلالات التهابی و سرطان شود که نشان‌دهنده اهمیت آن‌ها در حالت طبیعی است. تجزیه و تحلیل مداوم سایتوکاین‌ها و کمپلکس‌های گیرنده آنها به توسعه داروهای جدیدی کمک می‌کند که می‌توانند چشم‌انداز درمانی اختلالات ایمنی مانند شرایط خودایمنی، سرطان‌ها، بیماری‌های التهابی و عفونت‌های ویروسی را گسترش دهند.

نامگذاری سایتوکاین‌ها

سایتوکاین‌ها مولکول‌های سیگنال دهنده سلولی هستند که در میانجی‌گری پاسخ ایمنی در بدن حیاتی هستند. سایتوکاین‌ها شامل طیف وسیعی از پروتئین ها، پپتیدها و گلیکوپپتیدها هستند.

سایتوکاین‌ها بسته به عواملی مانند نوع سلولی که از آن ترشح می‌شوند، عملکرد آنها و سلولی که روی آن عمل می‌کنند ممکن است به گروه های مختلفی مانند لنفوکین‌ها، کموکاین‌ها یا اینترلوکین‌ها طبقه بندی شوند.

به عنوان مثال، اگر سلول اولیه ای که آنها از آن ترشح می‌شوند یک مونوسیت باشد، سایتوکاین را مونوکاین می‌نامند و اگر سلول اولیه لنفوسیت‌ها باشند ، سایتوکاین لنفوکین نامیده می‌شود.

گروه بندی سایتوکاین‌ها

اینترلوکین در اصل اصطلاحی بود که برای توصیف سایتوکاین‌هایی استفاده می‌شد که محققان فرض می‌کردند در درجه اول لکوسیت‌ها را هدف قرار می‌دهند. اما مشخص شد که اینترلوکین‌ها تنها لکوسیت‌ها را مورد هدف قرار نمی‌دهند و این اصطلاح در حال حاضر عمدتاً برای نام‌گذاری و شماره‌گذاری سایتوکاین‌های جدید در هنگام کشف استفاده می‌شود. امروزه 35 اینترلوکین کشف شده است که با توجه به ترتیب کشف آنها از 1 تا 35 شماره گذاری می شوند (IL-1 تا IL-35 )اینترلوکین ها عمدتا توسط سلول های T-helper تولید می‌شوند.

در ابتدا اصطلاح IL-1 برای تعریف سایتوکاین از مونوسیت و اصطلاح IL-2 برای تعریف سایتوکاین از لنفوسیت استفاده می‌شد. با این حال، فعالیت های آنها چندگانه بود و بعضا با هم همپوشانی داشت. به عنوان مثال IL-1 باعث تب می‌شود، سلول های B را فعال می‌کند، به عنوان یک عامل کمکی برای تکثیر سلول های T در حضور آنتی ژن ها عمل می‌کند و باعث سنتز پروتئین در فاز حاد می‌شود. IL-2 در ابتدا فاکتور رشد سلول T نامیده می‌شد زیرا تکثیر سلول های T را گسترش می‌دهد همچنین سلول های B را نیز فعال می‌کند.

سایتوکاین‌ها را کموکاین نیز می‌نامیدند، اگر واسطه حرکت شیمیایی سلول‌های بدن باشند که به نام کموتاکسی یا شیمی‌جذب شناخته می‌شوند. با این حال، همچنان همپوشانی قابل توجهی وجود دارد. برای مثال IL-8 در واقع یک کموکاین است که اینترلوکین نامیده شد.

اثرات سایتوکاین

سایتوکاین‌ها مولکول‌های سیگنال دهنده سلولی تنظیم کننده ایمنی هستند. آنها پروتئین‌های مولکولی کم وزنی هستند که وقتی به گیرنده‌های سطح سلولی خاصی متصل می‌شوند، اثرات خود را اعمال  می‌کنند.

با اتصال به گیرنده، سایتوکاین گیرنده را تحریک می‌کند تا سیگنالی را به سلول ارسال کند که عملکرد یا فنوتیپ آن را تغییر می‌دهد. سایتوکاین‌ها می‌توانند تنظیم چندین ژن و فاکتورهای رونویسی آنها را تحریک کنند که ممکن است منجر به تشکیل سایر سایتوکاین‌ها و گیرنده‌های سطح سلولی جدید شود، یا ممکن است اثر سایتوکاین را از طریق بازخورد منفی سرکوب کند. به این ترتیب، سایتوکاین‌ها می‌توانند شدت و مدت پاسخ های سیستم ایمنی را تنظیم کنند.

پاسخ سلولی به سایتوکاین‌ها سلول‌ها بسته به موارد زیر پاسخ های متفاوتی به سایتوکاین‌های خاص دارند: وجود گیرنده سایتوکاین در سطح سلولفراوانی گیرنده در سطح سلولفراوانی سایتوکاین در محیط خارج از سلولتوانایی سایتوکاین برای اتصال به گیرنده سطح سلول و شروع سیگنال در داخل سلول برخی از سایتوکاین‌ها عملکردهای مشابهی دارند.

اعمال سایتوکاین ممکن است اتوکرین باشد به این معنی که سایتوکاین روی همان سلولی که آن را ترشح می کند عمل کند. اگر سایتوکاین بر روی سلول های مجاور به غیر از سلولی که آن را ترشح کرده است، عمل کند، این عمل پاراکرین نامیده می‌شود. اگر سایتوکاین‌ها از طریق گردش خون حرکت کنند و سلول ها را در سایر قسمت های بدن هدف قرار دهند، این عمل اندوکرین نامیده می‌شود .

عملکرد سایتوکاین

برخی از عملکردهای کلی سایتوکاین‌ها عبارتند از:

• التهاب حاد
• التهاب مزمن
• تنظیم مسیرهای متابولیک در سلول های عضلانی، بافت چربی، سیستم عصبی مرکزی و کبد.

گیرنده‌های سایتوکاین

سایتوکاین‌ها مولکول‌های سیگنالینگ سلولی تنظیم کننده ایمنی هستند که در فرآیندهای التهابی بدن بسیار مهم هستند. آنها سیگنال‌هایی را به سایر سلول‌های التهابی ارسال می‌کنند که باعث ایجاد یک آبشار از واکنش‌ها از جمله جذب و حرکت سلول‌های التهابی به محل عمل می‌شود. سیگنال ها زمانی آغاز می شوند که سایتوکاین‌ها به گیرنده‌های خاصی متصل شوند.

ساختار گیرنده سایتوکاین

گیرنده‌های سایتوکاین بر اساس ساختار سه بعدی خود به شش خانواده اصلی و زیرگروه‌های زیادی طبقه بندی می‌شوند. گیرنده‌ها اساساً کمپلکس‌های مولکولی با میل ترکیبی بالا هستند که سیگنال‌ها را شروع و منتشر می‌کنند و ارتباط با واسطه سایتوکاین را بین سلول‌ها آغاز می‌کنند.

این کمپلکس‌های گیرنده سلولی ،ساختارهای هترودایمری یا هتروتریمری هستند که بسته به دسته ابرخانواده‌ای که به آن تعلق دارند، مکان‌های اتصال و شناسایی سایتوکاین خاصی دارند. به عنوان مثال، زیر واحد زنجیره گاما گیرنده سایوکاین یک گلیکوپروتئین رایج است که در بسیاری از گیرنده های اینترلوکین IL از جمله گیرنده های IL-2، IL-4، IL-7، IL-9، IL-15 و IL-1 یافت می‌شود. .

به طور مشابه، گلیکوپروتئین انتقالی 130 (gp130) یک واحد فرعی است که به طور خاص در خانواده گیرنده های IL-6 یافت می‌شود. بسیاری از اعضای خانواده گیرنده فاکتور نکروز تومور  (TNF) حاوی یک Domainمرگ سیتوپلاسمی هستند که برای عملکردهای TNF مانند آپوپتوز مورد نیاز است. مکانیسم‌های مختلفی وجود دارد که گیرنده‌های سایتوکاین می‌توانند براساس آن‌ها عمل کنند.

گیرنده‌های غشایی، سیگنال دهی سلولی سالمی دارند و می‌توانند سیگنال‌ها را پس از اتصال سایتوکاین به گیرنده به هسته سلول های هدف منتقل کنند. از طرف دیگر، گیرنده‌ها ممکن است با مخالفت با عملکرد سایتوکاین و تنظیم پاسخ‌ها عمل کنند. در برخی موارد نیز، خود گیرنده‌ها ممکن است به عنوان مولکول های سیگنالی عمل کنند.

طبقه بندی سایتوکاین‌ها

اصطلاح “سایتوکاین” شامل طیف گسترده ای از پروتئین‌های مولکولی کم وزن است که نقش های مختلفی در تنظیم جنبه‌های مختلف پاسخ ایمنی مانند مدت زمان و شدت آن ایفا می‌کنند. نمونه‌هایی از سایتوکاین‌ها شامل اینترلوکین‌ها، اینترفرون‌ها، فاکتورهای رشد مزانشیمی، خانواده کموکاین‌ها، خانواده فاکتور نکروز تومور و آدیپوکین‌ها است. با این حال، هیچ سیستم طبقه بندی سایتوکاین یکپارچه ای وجود ندارد و سایتوکاین ها به روش های مختلفی شناسایی می شوند که عبارتند از:

از طریق ترتیب عددی کشف: در حال حاضر 35 اینترلوکین شناسایی شده است که بر اساس ترتیب کشف آنها از 1 تا 35 شماره گذاری شده است. بسته به فعالیت عملکردی آنها: برای مثال فاکتور نکروز تومور (TNF) باعث آپوپتوز می‌شود در حالی که فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت(GCSF) مغز استخوان را تحریک می‌کند تا گلبول های سفید خون را تولید و در خون آزاد کند.

با توجه به نقش حرکتی یا عملکردی آنها در التهاب: که ممکن است به عنوان مثال، پیش التهابی یا ضد التهابی، زودرس یا دیررس، ذاتی یا فعال ​​باشند. بسته به نوع سلولی که سایتوکاین از آن منشا گرفته است: سایتوکاین ممکن است به عنوان یک مونوکاین توصیف شود اگر سلول اولیه یک مونوسیت باشد، یا یک لنفوکاین توصیف شود اگر سلول اولیه یک لنفوسیت باشد. اخیراً، طبقه بندی بر اساس شباهت‌های ساختاری مشاهده شده بین سایتوکاین‌ها صورت گرفته است. کموکاین‌ها را می‌توان به ابرخانواده‌هایی تقسیم کرد که توالی‌های مشابهی دارند و همسانی را در سیستم‌های گیرنده‌شان نشان می‌دهند، اگرچه عملکردهای مشابهی ندارند.

اعضای این ابرخانواده حاوی جفت‌های گیرنده-لیگاند غشای سلولی هستند، که نشان می‌دهد موتیف‌های ساختاری مشابهی در عملکردهای مختلف ایمنی به کار می‌روند. ابرخانواده گیرنده TNF شامل سایتوکاین‌هایی مانند لنفوتوکسین‌ها، TNF-α و لیگاندهای سلولی مانند FasL (CD95) و CD40L است. CD40واسطه فعال سازی سلول های B و T است در حالی که FasL باعث آپوپتوز یا مرگ برنامه ریزی شده سلول می‌شود.

سایتوکاین‌های التهابی و افسردگی

تحقیقات نشان می‌دهد که افسردگی با وجود سایتوکاین‌های التهابی در افراد سالم و بیمار مرتبط است.

شواهدی برای نقش سایتوکاین‌ها در افسردگی سایتوکاین ها در رشد و عملکرد مغز نقش دارند و مدارهای عصبی و فرستنده‌های درون مغز را تحت تاثیر قرار می‌دهند و باعث تغییر در رفتار می‌شوند. شواهدی در حال جمع‌آوری است مبنی بر اینکه سطوح سایتوکاین‌های پیش التهابی مانند اینترلوکین (IL)-1، IL-6، فاکتور نکروز تومور (TNF)-alpha، و پروتئین واکنشی C (CRP)، با افسردگی ایدیوپاتیک مرتبط هستند.

هنگامی که سایتوکاین‌های التهابی تجویز می‌شوند، یا هنگامی که سیستم ایمنی ذاتی تحریک می‌شود، هدف پاسخ های حاصل بازگرداندن عملکرد طبیعی با کنترل عفونت یا بهبود آسیب است. اما با تحریک مزمن، یا تغییرات مداوم الگوی انتقال دهنده‌های عصبی در مغز ، ممکن است انحرافات روانپزشکی و افسردگی ایجاد شود.

بیماران مبتلا به افسردگی نه تنها سطح بالاتری از مواد شیمیایی التهابی را در زمان استراحت نشان می‌دهند، بلکه این سطوح نسبت به محرک های استرس زا حساس تر از حد معمول هستند. غلظت IL-6 افزایش می‌یابد و اثرات ضد التهابی هورمون های گلوکوکورتیکوئیدی به دنبال قرار گرفتن در معرض استرس ،کمتر مشخص می‌شود.

برعکس، افرادی که پاسخ‌های التهابی مشخص‌تری به بیماری‌های مزمن دارند، نسبت به جمعیت عمومی بیشتر مستعد ابتلا به خستگی و افسردگی هستند. این شامل سرطان‌ها، اختلالات خودایمنی و عفونت HIV است که با سطوح بالاتر سایتوکاین مرتبط است. این نشان دهنده ارتباط بین فعال شدن سیستم ایمنی ذاتی و نرخ بالاتر افسردگی در این افراد است.

بنابراین احتمال ابتلا به بیماری‌های التهابی وهمچنین خطر مرگ ناشی از این بیماری‌ها در افرادی با سطوح سایتوکاین التهابی بالا در گردش خون بیشتر از سایرین است.

چگونه سایتوکاین‌ها بر رفتار تأثیر می‌گذارند

سطوح بالای سایتوکاین‌های التهابی برخی از مسیرهای انتقال دهنده عصبی را فعال می‌کند که غلظت فاکتور رشد را کاهش می‌دهد و در عین حال تغییراتی در مونوآمین ها، گلوتامات و سایر فرستنده های پپتیدی ایجاد می‌کند. سایتوکاین‌ها ممکن است منعکس کننده یا باعث عوامل استرس محیطی مانند تروما در دوران کودکی، استرس، کمبود خواب و غیره شوند.

استرس مزمن از طریق سیگنال‌های فیزیکی مانند الگوهای مولکولی مرتبط با خطر (DAMPs) برای افزایش پیام‌های سایتوکاین که در نهایت منجر به افسردگی و سایر بیماری‌های پزشکی می‌شود، عمل می‌کند. تغییرات باکتریایی روده همچنین تغییر مستقیمی در رفتار و سطوح فاکتور رشد در مغز ایجاد می‌کند که با تغییرات سایتوکاین در گردش خون مرتبط نیست و امکان ارتباط مستقیم بین روده و مغز، محور روده-مغز را نشان می‌دهد.

سایتوکاین‌ها می‌توانند از طریق چندین مسیر وارد مغز شوند و سلول‌های اندوتلیال و ایمنی را برای تولید سایتوکاین‌های موضعی بیشتری جذب کنند و تأثیر آن را بر مغز تقویت کنند. اثر افسرده کننده این مواد شیمیایی ممکن است توسط پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی عملکردی خاص ،مانند نوعی که یک پروموتر بازجذب سروتونین را کد می‌کند، اعمال شود.

این اثر توسط اثر ضد افسردگی مهارکننده‌های بازجذب سروتونین در افسردگی ناشی از سایتوکاین تاحدودی خنثی می‌شود. یافته جالب دیگر این است که بیماران افسرده بدون بیماری پزشکی که به داروهای ضد افسردگی پاسخ نمی‌دهند، در مقایسه با افرادی که به دارو‌ها پاسخ می‌دهند، سطح سایتوکاین التهابی در گردش و سطوح CRP بالاتری دارند. این بیماران ممکن است تجربیات آسیب زا در دوران کودکی داشته باشند که بعداً به التهاب مزمن و افسردگی منجرشده است.

راهبرد‌های درمانی اهمیت این دانش در افزایش توانایی برای توسعه داروهایی است که از  سیگنال‌هایی برای مهار سایتوکاین‌های التهابی استفاده می‌کنند .اهمیت این امر به ویژه زمانی که بیمار از قبل دارای عوامل خطر شناخته شده برای افسردگی مرتبط با سایتوکاین، مانند بیماری پزشکی، اختلالات روانی اجتماعی، یا شکایات مربوط به بی‌خوابی است، بیشتر می‌شود. به عنوان مثال، تجویز آلفا اینترفرون با ایجاد افسردگی ایتروژنیک در بیش از نیمی از بیماران تحت درمان با این دارو مرتبط است. این اثر را می‌توان با مداخلات هدفمندتر با داروهایی که پاسخ التهابی را برای ایجاد تسکین بالینی بدون عوارض جانبی غیرقابل جبران تغییر می‌دهند، خنثی کرد.

برای مطالعات بیشتر به ویکی‌ژن مراجعه کنید

مترجم:نسترن عاشوری

منبع  منبع 2  منبع 3  منبع 4  منبع 5  منبع 6