طراحی دارو چیست؟

مقدمه‌ ای بر طراحی دارو

کشف دارو فرآیندی است که از طریق آن نهادهای درمانی بالقوه جدید با استفاده از ترکیبی از مدلهای محاسباتی، تجربی، ترجمه‌ای و بالینی شناسایی میشوند. علیرغم پیشرفتهای بیوتکنولوژی و درک سیستمهای بیولوژیکی، کشف دارو هنوز یک فرآیند طولانی، پرهزینه، دشوار و ناکارآمد با نرخ فرسایش بالای کشفیات درمانی جدید است.

در ابتدایی ترین حالت، طراحی دارو شامل طراحی مولکولهایی است که از نظر شکل مکمل یکدیگر بوده و برای هدف مولکولی که با آنها تعامل و اتصال دارند، شارژ دارند. طراحی دارو غالباً لزوماً متکی به تکنیکهای مدل سازی رایانه‌ای و رویکردهای بیوانفورماتیک در عصر کلان داده نیست. علاوه بر مولکولهای کوچک، داروهای بیولوژیکی و به ویژه آنتی بادی‌های درمانی دسته مهمی از داروها هستند و روشهای محاسباتی برای بهبود میل، گزینش پذیری و ثبات این درمانهای مبتنی بر پروتئین نیز پیشرفتهای بزرگی به دست آورده اند.

توسعه و کشف دارو شامل تحقیقات پیش بالینی بر روی مدلهای سلولی و حیوانی و آزمایشات بالینی بر روی انسانها میشود و در نهایت به مرحله اخذ تأییدیه قانونی برای فروش دارو میپردازد.

کشف داروهای مدرن شامل شناسایی نتایج غربالگری، شیمی دارویی و بهینه سازی این موارد برای افزایش میل، انتخاب پذیری (برای کاهش احتمال عوارض جانبی)، اثربخشی/قدرت ، ثبات متابولیکی (برای افزایش نیمه عمر) و خوراکی است. فراهمی زیستی هنگامی که ترکیبی که تمام این الزامات را برآورده می کند مشخص شود، فرآیند تولید دارو را قبل از آزمایشات بالینی آغاز میکند.

طراحی دارو، که گاهی اوقات به عنوان طرح دارویی منطقی یا به طور ساده تر به عنوان طرح منطقی شناخته میشود، فرایندی مبتکرانه برای یافتن داروهای جدید بر اساس دانش یک هدف بیولوژیکی است. این دارو معمولاً یک مولکول کوچک ارگانیک است که عملکرد یک مولکول زیستی مانند پروتئین را فعال یا مهار میکند، که به نوبه خود منجر به فایده درمانی برای بیمار میشود.

در ابتدایی ترین حالت، طراحی دارو شامل طراحی مولکولهای کوچکی است که شکل مکمل یکدیگر بوده و برای هدف بیومولکولی که با آنها تعامل دارند شارژ میشوند و بنابراین به آن متصل میشوند. سرانجام، طراحی دارو که متکی بر دانش ساختار سه بعدی هدف زیست مولکولی است، به عنوان طراحی دارویی مبتنی بر ساختار شناخته میشود.

عبارت “طراحی دارو” تا حدی نامی اشتباه است. منظور از طراحی دارو طراحی لیگاند است (یعنی طراحی یک مولکول کوچک که محکم به هدف خود متصل میشود). اگرچه تکنیکهای مدل سازی برای پیش بینی میل پیوندی به طور معقولی موفقیت آمیز هستند، اما خواص بسیار دیگری مانند فراهمی زیستی، نیمه عمر متابولیک، عدم عوارض جانبی و غیره وجود دارد که ابتدا باید بهینه سازی شوند تا یک لیگاند به یک داروی ایمن و موثر تبدیل شود. به بهینه سازی این ویژگی‌های دیگر اغلب با استفاده از تکنیک‌های منطقی طراحی دارو مشکل است.

به طور معمول یک هدف دارویی یک مولکول کلیدی است که در یک مسیر متابولیک یا سیگنال دهی خاص دخیل است که مخصوص بیماری یا آسیب شناسی بیماری یا عفونت یا بقای یک عامل بیماری زا میکروبی است. برخی از رویکردها سعی میکنند با ایجاد توقف عملکرد یک مولکول کلیدی، عملکرد مسیر را در حالت بیمار مهار کنند.

ممکن است داروهایی طراحی شده باشند که به ناحیه فعال متصل شده و این مولکول کلیدی را مهار کنند. رویکرد دیگر ممکن است افزایش مسیر طبیعی با ترویج مولکولهای خاص در مسیرهای طبیعی باشد که ممکن است در حالت بیمار تحت تأثیر قرار گرفته باشند.

علاوه بر این، این داروها همچنین باید طوری طراحی شوند که هیچ مولکول مهم یا خارج از هدف دیگری را که ممکن است از نظر ظاهری شبیه به مولکول مورد نظر باشد، تحت تأثیر قرار ندهد، زیرا تداخل دارویی با مولکولهای خارج از هدف ممکن است منجر به عوارض جانبی نامطلوب شود. به دنباله شناسی اغلب برای شناسایی چنین خطرات استفاده میشود.

به طور معمول، داروها مولکولهای کوچک ارگانیک هستند که از طریق سنتز شیمیایی تولید میشوند، اما داروهای مبتنی بر بیوپلیمر (که به عنوان بیولوژیک نیز شناخته میشوند) که از طریق فرایندهای بیولوژیکی تولید میشوند به طور فزاینده‌ای رایج میشوند. علاوه بر این، فناوری‌های خاموش کننده ژنهای مبتنی بر mRNA ممکن است کاربردهای درمانی داشته باشند.

دو نوع عمده طراحی دارو وجود دارد. مورد اول به عنوان طرح دارویی مبتنی بر لیگاند و دوم به عنوان طراحی دارو بر اساس ساختار نامیده میشود.

مبتنی بر لیگاند

طراحی داروهای مبتنی بر لیگانید (یا طراحی داروهای غیر مستقیم) متکی بر دانش سایر مولکولها است که به هدف بیولوژیکی مورد علاقه متصل میشوند. این مولکولهای دیگر ممکن است برای به دست آوردن یک مدل فارماکوفور که حداقل ویژگی‌های ساختاری لازم را برای تعیین یک مولکول برای اتصال به هدف تعریف میکند، مورد استفاده قرار گیرد.

به عبارت دیگر، ممکن است مدلی از هدف بیولوژیکی براساس دانش آنچه به آن متصل میشود، ساخته شود و این مدل به نوبه خود ممکن است برای طراحی موجودیت‌های مولکولی جدیدی که با هدف تعامل دارند، مورد استفاده قرار گیرد. از طرف دیگر، یک رابطه کمی ساختار-فعالیت (QSAR)، که در آن ارتباط بین خواص محاسبه شده مولکولها و فعالیت بیولوژیکی آنها به صورت تجربی تعیین شده است، ممکن است به دست آید. این روابط QSAR به نوبه خود ممکن است برای پیش بینی فعالیت آنالوگهای جدید استفاده شود.

بر اساس ساختار

طراحی دارو بر اساس ساختار (یا طراحی مستقیم دارو) متکی بر دانش ساختار سه بعدی هدف بیولوژیکی است که از طریق روش هایی مانند کریستالوگرافی اشعه ایکس یا طیف سنجی NMR بدست می‌آید. اگر ساختار آزمایشی یک هدف در دسترس نباشد، ممکن است بتوان یک مدل همولوژیکی از هدف را بر اساس ساختار تجربی پروتئین مرتبط ایجاد کرد.

با استفاده از ساختار هدف بیولوژیکی، داروهای نامزدی که پیش بینی میشود با میل و ترجیح زیاد به هدف متصل شوند، میتوانند با استفاده از گرافیک تعاملی و شهود یک شیمی‌دان دارویی طراحی شوند. روشهای مختلف محاسباتی خودکار ممکن است برای پیشنهاد نامزدهای جدید دارویی مورد استفاده قرار گیرد.

شناسایی سایت فعال

شناسایی سایت فعال اولین قدم در این برنامه است. این پروتئین را برای یافتن جیب اتصال تجزیه و تحلیل میکند، محلهای تعامل کلیدی را در جیب اتصال بدست می‌آورد و سپس داده‌های لازم را برای پیوند قطعه لیگاند آماده میکند. ورودی‌های اساسی برای این مرحله ساختار سه بعدی پروتئین و یک لیگاند از پیش متصل شده در قالب PDB و همچنین ویژگی‌های اتمی آنها است. هر دو اتم لیگاند و پروتئین باید طبقه بندی شوند و خواص اتمی آنها باید اساساً به چهار نوع اتمی تقسیم شود:

اتم آبگریز: همه کربنها در زنجیره هیدروکربن یا در گروههای معطر هستند.

اهدا کننده پیوند H: اتم‌های اکسیژن و نیتروژن به اتمهای هیدروژن متصل میشوند.

پذیرنده پیوند H: اکسیژن و sp2 یا sp اتمهای ترکیبی نیتروژن با جفت الکترون ها تنها.

اتم های قطبی: اتمهای اکسیژن و نیتروژن که نه دهنده پیوند H هستند و نه پذیرنده پیوند H، گوگرد، فسفر، هالوژن، فلزات و اتمهای کربن به اتمها متصل میشوند.

فضای داخل ناحیه اتصال لیگاند با اتمهای کاوشگر مجازی از چهار نوع بالا مورد مطالعه قرار میگیرد تا محیط شیمیایی همه نقاط در ناحیه اتصال لیگاند مشخص شود. بنابراین مشخص است که چه نوع قطعات شیمیایی را میتوان در نقاط مربوط به آنها در ناحیه اتصال لیگاند گیرنده قرار داد.

بر خلاف روشهای سنتی کشف دارو، که بر آزمایش و خطای مواد شیمیایی بر روی سلولها یا حیوانات کشت شده و تطبیق آثار ظاهری با درمان متکی است، طراحی منطقی دارو با این فرضیه آغاز میشود که تعدیل یک هدف بیولوژیکی خاص ممکن است ارزش درمانی دارند برای اینکه یک مولکول زیستی به عنوان هدف دارویی انتخاب شود، دو اطلاعات ضروری مورد نیاز است.

مورد اول شواهدی است که تعدیل هدف دارای ارزش درمانی خواهد بود. این دانش ممکن است به عنوان مثال از مطالعات پیوند بیماری که ارتباط بین جهش‌ها در هدف بیولوژیکی و برخی بیماری‌ها را نشان میدهد، ناشی شود. مورد دوم این است که هدف “سخت” است. این بدان معنی است که میتواند به یک مولکول کوچک متصل شود و فعالیت آن توسط مولکول کوچک تعدیل شود.

هنگامی که یک هدف مناسب مشخص شد، هدف معمولاً شبیه سازی و بیان میشود. هدف بیان شده سپس برای ایجاد یک روش غربالگری استفاده میشود. علاوه بر این، ساختار سه بعدی هدف ممکن است تعیین شود.

جستجو برای مولکولهای کوچک که به هدف متصل میشوند با غربالگری کتابخانه‌های ترکیبات دارویی احتمالی آغاز میشود. این ممکن است با استفاده از روش غربالگری (“صفحه مرطوب”) انجام شود. علاوه بر این، اگر ساختار هدف در دسترس باشد، ممکن است یک صفحه مجازی از داروهای نامزد انجام شود.

در حالت ایده آل ترکیبات دارویی نامزد باید “شبیه دارو” باشند، یعنی باید دارای ویژگی‌هایی باشند که پیش بینی میشود منجر به فراهمی زیستی خوراکی، پایداری شیمیایی و متابولیکی کافی و حداقل اثرات سمی شود. چندین روش برای تخمین شباهت دارویی مانند قانون پنجم لیپینسکی و طیف وسیعی از روشهای نمره دهی مانند کارآیی لیپوفیلیک در دسترس است.

چندین روش برای پیش بینی متابولیسم دارو در ادبیات علمی پیشنهاد شده است و نمونه اخیر آن SPORCalc است. با توجه به پیچیدگی فرایند طراحی دارو، دو اصطلاح مورد علاقه هنوز سرندپیتی و عقلانیت محدود است. این چالش‌ها ناشی از فضای وسیع شیمیایی است که داروهای جدید بالقوه بدون عوارض جانبی را توصیف میکند.

مطالعه صدها مطلب علمی در حوزه بیولوژی

آرشیو جدیدترین خبرهای روز دنیای بیولوژی

مترجم:غزل زارعی